狼疮治疗的解读.ppt

EULAR系统性红斑狼疮专家共识,Ann Rheum Dis 2008;67:195,狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011,活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度 均应接受HCQ治疗 均应接受ACEI或ARB的治疗 Bp应控制在130/80一下，LDL100mg/l应使用他汀类药物 III/IV型诱导：MMF(2-3g/d)和CTX疗效相当，+MP在冲击3天随后激素0.5-1.0mg/kg/d数周，渐减至安全有效剂量维持 NIH或EULAR方案，CTX疗效相当 维持期：MMF(1-2g/d)或AZA(2mg/kg/d),ACR 2011,狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011,V型诱导：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后渐减至安全有效剂量维持。有效MMF或AZA维持；无效者用CTX+MP治疗 孕妇：无活动，无需治疗；轻度活动，HCQ(0.2-0,4/d)；明显活动，激素+HCQ，必要时加用AZA 复发者可以使用RTX，或钙调剂,ACR 2011,阻碍狼疮治疗体系形成的主要原因,疾病的异质性 多种免疫抑制剂的联合使用 缺乏临床试验坚实可靠的研究终点,但近十年狼疮的治疗体系在快速完善中 主要文献来自LN的研究,Ann Rheum Dis 2008;67:195,强调序贯治疗：诱导缓解-巩固维持,SLE的治疗策略,狼疮的诱导缓解治疗,轻症狼疮的诱导缓解,轻症肾病（II和部分III型LN） III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数3、 肾功能无损伤、蛋白尿2g/d 轻中度血小板减少（20-50103/mm3) 浆膜腔积液等,AZA（或其它免疫抑制剂）联合中大量皮质激素,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,重症狼疮的诱导缓解,增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型） 新月体形成和纤维素样坏死25%肾小球、慢性指数4或慢性指数3但活动指数10、肾功能有损伤、蛋白尿4g/d 严重的血象改变（如血小板减少20103/mm3) 精神神经狼疮等,NIH方案：静脉CYC（ 0.5-1g/m2 /月）联合皮质激素 Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合 3天MP750mg/d,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,诱导缓解的成功明显改善狼疮的近期存活,1年存活率 95% 以上 5年存活率 90% 10年存活率 80% 以上 10年存活率 65%,1950年：4年存活率50%,狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs),MMF vs CYC AZA vs CYC Tacrolimus vs CYC MMF + Tacrolimus vs CYC MMF vs tacrolimus MMF + rituximab vs MMF + placebo,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,对经典LN的诱导缓解方案形成挑战,LN诱导缓解失败的相对危险性 （MMF与CTX相比）,Forest plot,结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效,P = 0.004,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,治疗流程 (III / IV型或III/IV + V),诱导缓解,华人首选：MMF 2g/d 次选: Tac、NIH、Euro-lupus,Good response (complete/good partial),Suboptimal response or no response (refractory),Maintenance therapy,MMF 1-2g/d AZA 2g/d 3rd choice: CSA 2-3mg/d For at least 36 months,Consider re-Bx Rescue therapy,Steroid pulses MMF 3g/d MMF 2g/d + Tac 4mg/d Oral CYC 2mg/kg/d IV pulse CYC,Rituximab Epratuzumab Belimumab,Mok CC. Nature Clin Pract Nephrol review 2009,膜性肾病的治疗建议,LMN (活检证实),V + III / V + IV,轻微： ACEI / ARB pred 中重度：ACEI / ARB + Pred + AZA 严重/ 难治性：ACEI / ARB + Pred + MMF / CSA / Tac / CYC / MMF + Tac / 实验性治疗如：sirolimus, infliximab, rituximab,Treat as proliferative LN,Mok CC. Nature Clin Pract Nephrol review 2009,Pure V,V型LN的诱导缓解,MMF Tac LEF AZA ACEI/ARB,治疗狼疮肾炎的其它注意事项:,控制血压 (120/80 mmHg) 早用ACEI/ARB 治疗高血脂:LDL2.6 充分使用HCQ,狼疮的巩固维持治疗,CTX组肾脏保护最好， 但是两组长期随访最终的死亡率没有差别,陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27,10年 15年 18年,84,生 存 率 ,76,70,The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706,重症狼疮病程15年是重要拐点,SLE的治疗策略,维持期治疗决定了狼疮患者的远期存活 维持期治疗的方案？,狼疮前期的维持治疗 轻症狼疮的维持治疗 中重症狼疮的维持治疗,高低度ANA 抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomal P蛋白 非特异症状：发热、乏力、肌痛、关节痛等,狼疮前期（pre-lupus):,Sarzi-Puttini P, Organ specific autoantibodies: their role as markers and predictors of diseases. Autoimmunity, 2011.,高度预测将来狼疮的发生，如何防治？ 羟基氯喹,可疑SLE病人的资料；例进行回顾分析；例符合的诊断。例在诊断前服用。,JB Harley,皮质激素有相同效果，NSAIDs无类似的效应,使用HCQ推迟狼疮的发病时间,使用HCQ降低自身抗体的产生,狼疮前期的维持治疗 轻症狼疮的维持治疗 中重症狼疮的维持治疗,羟基氯喹降低狼疮的复发率,基础用药，终身使用,三类种族人群中的SLE,评估HCQ是否可以降低SLE患者出现系统损伤的风险,HCQ降低SLE患者出现系统损害的风险,轻中重型SLE用HCQ的情况,LUMINA Cohort,早期、长期使用HCQ的其它益处,降低感染、动脉硬化和肿瘤的发生率,根据病情需要 短期使用激素或/和免疫抑制剂,狼疮前期的维持治疗 轻症狼疮的维持治疗 中重症狼疮的维持治疗,维持期治疗是狼疮治疗的重要环节 疗程至少在5年以上 HCQ为基础用药,狼疮肾病,1年有效：80% 复发：35% ESRD（10年）：10% 10年存活：88%,重症狼疮的维持治疗方案,HCQ 远远不够 MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？,安全、有效、经济,CTX不适合长期维持治疗,生殖抑制 育龄期女性的生理及社会诉求 肿瘤 肝损等,CTX治疗后发生持续停经的比例,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次 long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次 short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,Belimumab (Anti-BAFF) 抗体,完整的人单克隆抗体 (IgG1 ) Anti-BAFF对可溶性人BAFF具有高亲和力和特异性 不与细胞膜表面的BAFF结合 抑制可溶性BAFF的生物活性,近50年FDA批准的首个治疗狼疮的新药,降低疾病活动度 减少复发 相对安全,Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):124,EFFICACY OF BELIMUMAB IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS,价格？,AZA：较为理想,可延长LN患者存活时间 在LN维持期，可达到与CTX相似的效果 白种人不良反应发生率低 但国内报道严重不良反应常见 骨髓抑制 肝损伤 对不良反应的发生，目前尚没有预防手段,比较MMF和AZA对狼疮肾病的维持治疗,ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP,Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):125,治疗失败的比例（%）,副作用： 白人间无明显区别 亚裔间，MMF明显较AZA安全 严重白细胞减少：白人0，亚裔16%,免疫抑制剂的种族差异,MMF在黄种人疗效更好，黑人疗效最差 AZA在黄种人似乎更容易出现骨髓抑制 CTX在白种人应用时出血性膀胱炎、肿瘤报道较多，黄种人少见,狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?,Miami study (2004) Moroni et al. (2006) MAINTAIN study (2011) Aspreva Lupus Management Study (ALMS) maintenance phase (2010),Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006 Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010,CYC vs MMF vs AZA,Contreras et al. NEJM 2004,N=59 Mainly Hispanics & Africans 78% class IV disease 64% nephrotic,IV pulse CYC for 4-7 pulses (0.5-1g/m2),MMF 0.5-3g/day,AZA (1-3mg/kg/day),Quarterly pulse CYC,Miami study (2004),Composite outcome of death and ESRD,Renal flare,MMF = AZA 均好于静脉CYC,CYC vs MMF vs AZA,Contreras et al. NEJM 2004,N Engl J Med 2004;350:971-80,N Engl J Med 2004;350:971-80,狼疮肾病的维持治疗（至少5年以上）,MMF Iv CTX AZA Iv CTX AZA = CyA 长期维持：MMF优于AZA 羟基氯喹是基础用药,妊娠时机,无重要脏器受累 病情稳定至少半年、最好1年以上 泼尼松