第四代EGFR-C797S药物管线及专利调研报告

1关于智慧芽新药情报库关于智慧芽新药情报库智慧芽新药情报库以"聚焦生物医药前沿洞察研发投资风向跟踪全球新药进展为宗旨验"情报处理机制新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.3万+种新药，1.4万+适应症、36.2万+个医药机构，82万+个临床试验6300万+篇精选文献以及1300万+份药物专利新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研求。品矩阵致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务欢迎全世界朋友使用!免费使用入口免费使用入口中国大陆地区请Pc端浏览器登录其他地区请Pc端浏览器登录3前言第二章管线药物2.1EGFRC797S的全球研发概况2.2EGFR突变与药物迭代2.3EGFR-C797S药物解析第三章专利分析3.1全球专利布局特点3.2核心专利分析总结2点点，基于此已成功上市多个药物如一代药物吉非替尼二代药物阿法替尼随着耐药的不断发生对应的新药也在不断迭述耐药发生的主要机制之一基于此，针对C797S突变的四代EGFR-TKIs的开发备受关注。代如临床疗效获得行业评价极高的三代综上在相关背景介绍的基础上药物奥希替尼重点对EGFR-C797S药物管线和专利布尽管如此获得性耐药仍在发生且很大程度上限制了现有药物的临床使用尽管如此获得性耐药仍在发生且很大程度上限制了现有药物的临床使用EGFR-TKIs的总体研发概况和知识产权保护特点。41.1EGFR的结构EGFR基因位于第7号染色体上，由EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是人表皮生长因子受体(HER)家族成118个碱基组成包括28个外显子。其转录形成的mRNA长约5.6kb，编码的EGFR是分子量为170KD的跨膜糖蛋白编码蛋员之一。员之一。结构上EGFR可分为3部分：胞外的配体结合区、跨膜区和胞内的激酶区并广泛分布于各种上皮细胞的细胞膜上白由1186个氨基酸组成具有氨基酸激酶活性可以将胞内信号传递到胞外1]1.2EGFR的功能E1.2EGFR的功能EGFR与相应配体结合从而引发其功能，已报道的EGFREGFR与相应配体结合从而引发其功能，已报道的EGFR配体有表皮生长因子EGF、结合肝素的EGF、转化生长因子TGF-β、细胞素和双调蛋白等EGFR信号通路过度活化和EGFR自身过度表达是体然后激活它位于细胞内的激酶通路包括Y992、Y1045和Y1148等激活位点使下游磷酸化诱导细胞增殖肿瘤生长3-5]恶性肿瘤的主要发生机制之一56图l-3NSCLC中EGFR图l-3NSCLC中EGFR突变频率[8]图1-2EGFR的激活及其相关信号通路功能[6]下火热的C797S。EGFR是癌症生长的刺1.3下火热的C797S。EGFR是癌症生长的刺激因素与肿瘤的发生有密切关系EGFRTKIS也因此而成为了抗肿瘤药物研发的重要方向7l。EGFRTKIS也因此而成为了抗肿瘤药物研发的重要方向7l。的疾病其中无论是发病率还是死亡率肺癌在所有癌肿中均非常靠前，每年有>100万人死于肺癌，且80%以上患者为非EGFR突变大约占12%-47%，其中最为常见的两种突变是19号外显子的缺失突变步确定的突变位点主要为T790M，以及当72.1EGFR-C797S的全球研发概况等。适应症重点集中于通过智慧芽-新药情报库查询输入"EGFR"共查到药物608个，靶点入突变非小细胞肺癌等药物类型以小分子化药为主后依次为单抗双抗ADC。622家622家，临床3646项，专利63142件。该领域全球研发进度靠前的机构依次为阿斯研发进度靠前的国家和地区依次是美国、图2-1EGFR全球药物研发现状[9]进一步在靶点项输入"EGFR君实、江苏豪森、贝达药业等适应症重点集中于非小细胞肺癌君实、江苏豪森、贝达药业等适应症重点集中于非小细胞肺癌药物类型重点以小分子化药为主研发进度靠前的国家和地区依次是中国、韩国、美国等。临床22项专利82件。该方向全球研发进度靠前的机构依次为Blueprint图2-2EGFRC797S全球药物研发现状[10]8化合物化合物通过与EGFR激酶区ATP结合域2.2EGFR突变与药物迭代由上述内容可见2.2EGFR突变与药物迭代由上述内容可见，因EGFR而进行药物开发的品种数量巨大但在这个过程中伴随着一条主线的发展，即EGFR不断的耐药突变同时伴随着突变的不断发生药物开发也经历着一个又一个的浪潮EGFR关联度最大的临床适应症为非小细胞肺癌其中EGFR最为常见的两种突变是19号外显子的缺失突变(del19)和21号外显子的点突变(主要是L858R)。Gefitinib和Erlotinib是第一代用于治疗非小细胞肺癌的EGFR-TKIS并取得一定疗效和较好的市场反馈两者对野生型EGFR有效，对L858R和del19有敏感性Afatinib能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员包括EGFR、HER2和HER4。Dacomitinib用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗死亡或疾病进展风险显著降低了41%，中位无进展生存期为14.7个月总缓解率为75%中位缓解持续时间为14.8个月osimertinib，3代EGFR抑制剂代表品种重点指向T790M突变相对具有对EGFR敏感突变和T790M耐药突变有更好的疗效。simertinib为单苯胺基嘧啶环然而患者对这些抑制剂在9-13个月后产生获得性耐药线和二线治疗疗效良好具临床证实的安全性和耐受性而随着。simertinib耐药患者的出现通过研究已证实具有多种突变类型研究相对最为火热的就是C797S而随着。simertinib耐药患者的出现通过研究已证实具有多种突变类型研究相对最为火热的就是C797S且已有众多大厂入场新型口服制剂，是EGFR/HER2双重酪氨酸激酶受体的不可逆抑制剂。它与EGFR第773位酪氨酸结合以非ATP竞争方式使受体蛋白不可逆改变，对EGFR野生型和突变型包括T790M都有很好的抑制作用。Dacomitinib同为二代、不可逆的EGFR酪92.3EGFR-C797S药物解析有文献报道称，临床前研究表明EAI045单独使用无效，与西妥昔单抗联合的BaEAI045单独使用无效，与西妥昔单抗联合的Ba/F3细胞增殖，使EAI045抑制T790M和C797S活性充分提高。但由于西妥昔单抗不是EGFR突变体特异性的单克隆抗体可能导致靶向WTEGFR相关毒性，由此限制了该品种的临床开发。提到C797S的药物研发，就不得不介绍下EAI045EAI045，原研机构为诺华，变构非ATP竞争性抑制剂，其苗头化合物EAI001源自百万级化合物库筛选获得，但可惜的是经优化后的EAI045一直未能进入图2-4图2-4EAI001优化结构至EAI045[1].2TQB3804该品种为正大天晴药业集团股份有限公司研发的小分子化药(结构见图)，当前全球最高研发状态为临床期(图2-52019年AACR年会公开信息报道：TQB3804对2019年AACR年会公开信息报道：TQB3804对EGFR(d7467-50/EGFR(d746-750/T790M)和EGFRIC50分别为。.46、0.13、0.26和。.19nM，1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有较优秀的抑制能力同时奥希替尼对C797S的抑制能力较弱2.3.3QLH11811该品种的原研机构为齐鲁制药有限公司是新一代该品种的原研机构为齐鲁制药有限公司是新一代EGFR-TKI，旨在靶向ex19del/L858R/T790M/C797S突变的EGFR当前全球最高研发状态为临床期。制活性。另，在Ba/F3(EGFRd746-2l,2l,and11nM。即QLH11811不仅可以突破奥希替尼耐药的C797S突变对于敏感的ex19del、L858R以及T790M也能显示2022年4月AACR会议上齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据展现了优秀的酶抑制活性,其对Ba/F3(EGFRexlgdel/T790M/C797S，L858R/T790M/C797Sex19del/C797SIC50值也表现出一定的选择性。另QLH11811在小鼠、IC50值也表现出一定的选择性。另QLH11811在小鼠、大鼠、狗和猴子中具有良好的PK数据绝对生物利用度分别为71%、29%、80%和42%l。L858R/T790M/C797S，L858R/T790M)，H3255(L858R)andHCC827(ex19del)的IC50值依次为2.6,3.1,2.4,4.1,51,50，272022年美国AACR年会公司首次披2022年美国AACR年会公司首次披露了BBT-207的临床前数据初步证实了BBT-207对EGFR-C797S双突变(包括BBT-207开发公司为Bridge且在2023年AACR年会的海报展览中披肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌。露了该品种的脑部抗肿瘤活性以证实其BBT-207为广谱4代选择性EGFR-TKI，是在未来脑转移过程中的治疗潜力2023该公司内部发现的第1个具有较强活性的年4月美国FDA批准了BBT-207的IND申候选药物拟用于治疗非小细胞肺癌关联请，为1/2期临床试验的多种EGFR突变包括第3代EGFR-TKI治疗后出现的C797S双突变。图2-7BBT-207在奥希替尼耐药细胞系中的肿瘤消退特征临床前数据显示BPI临床前数据显示BPI-361175体内外生物学活性一致能有效抑制携带EGFR-C797S突变肿瘤细胞的增殖并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用2021年8月BPI-361175国内期临床研究首例受试者入组，12月BPI-361175在美国获批临床BPI-361175开发机构为贝达药业是贝达自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物是一种新型强效、具选择性的第四代表皮生长因子受体口服小分子抑制剂拟治疗携带EGFR-C797S突变及其他EGFR相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤。图2图2-8BPI-361175国内临床试验登记信息[19].6BBT-176BBT-176该品种的开发公司为韩国的三个地点进行旨在评估该候选药物在晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤疗效。在确定最大耐受剂量晚期非小细胞肺癌当前已进入临床II期(韩国)。韩国koreaResearchInstituteofBBT-176是一种新型的4代EGFR-TKI，可以抑制含有C797S三重突变的EGFR信号球开发权益)通路2021年4月，该公司启动了该品种I/I期试验的剂量递增部分该试验正在图2图2-9BBT-176对EGFR突变体/野生型的抑制特点[20]2.3.7TAS-33512.3.7TAS-3351该品种的原研公司为TaihopharmaceuticalCo,临床适应症拟用于EGFR该品种的原研公司为TaihopharmaceuticalCo,临床适应症拟用于EGFR-C797S突变非小细胞2022年4月，临床前数据在洛杉矶新奥尔良举行的第113届AACR年会上公开:在体外TAS-3351对PC-9ex19del、PC-9ex19del/T790M、HCC827NCI-H1975L858R/T790M、A-431WT、LOVO3351可具选择性的抑制EGFR突变的2023年5月，一项非随机、开放标签、单组分配的I/I期试验(NCT05765734)启动，以评估TAS-3351在晚期或转移性非制性毒性发生率和9个月客观缓解率l。图2-10图2-10TAS-3351国际临床试验登记信息[22]图2-11H002国内临床试验登记信息[24图2-11H002国内临床试验登记信息[24T790M和L858R/T790M)和三重突变T790M和L858R/T790M)和三重突变(Dell9/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S)均有显著的抗肿瘤活性临床前结果还显示，H002对于EGFR阳性脑转该品种的开发公司为南京红云生物科技有限公司是该公司主推的一款非小细胞肺癌治疗药物。移肿瘤具有潜在疗效据公司官网报道:H002是红云生物H002已先后在美国和中国获准进入临床I/lla期研究。红云生物计划将H002在全球范围内开发成为全新的下一代EGFRH002已先后在美国和中国获准进入临床I/lla期研究。红云生物计划将H002在全球范围内开发成为全新的下一代EGFR激酶抑制剂用于解决非小细胞肺对多种EGFR突变的广谱性和高选择性在临床前研究中显示出广泛而持久的抗肿瘤活性且安全性良好癌治疗中面临的三代EGFRTKI耐药等临根据临床前研究，H002对EGFR单点床高度未满足需求23l。突变(Del19和L858R)、双重突变((Del19/C797S，L858R/C797S，Del19/其他实体瘤的治疗。JS113具有全新的分子骨架和独特的生物活性其他实体瘤的治疗。JS113具有全新的分子骨架和独特的生物活性临床前数据显示该药物分子对第三代EGFR抑制剂不敏感的原发性和获得性EGFR突变(包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突变),以及部分TKI耐药的旁该品种最初的研发公司为微境生物医药科技(上海)有限公司后同上海君实生物医药科技股份有限公司共同开发(JS113),产品已进入临床君实生物官网公开信息报道:JS113路激活靶点和免疫抑制性靶点都有很好的是一款原创(first-in-class)的第四代抑制活性同时对野生型EGFR具有高度EGFR-TKI，由君实生物与微境生物合作选择性25l。开发拟用于EGFR突变非小细胞肺癌和图2-12JS113国内临床试验登记信息[26]2.3.10BLU-945据再鼎医药官网报道:BLU-945独特该品种的原研公司为Blueprint该品种的原研公司为BlueprintMedicines和再鼎医药目前正在开展针对EGFR突变型非小细胞肺癌的1/2期合并或不合并C797S和T790M耐药突变。BLU-945对野生型EGFR和脱靶激酶具有高度选择性预示其联合治疗具有潜在的SYMPHONY研究可耐受性2021年,再鼎医药从究阶段的口服、强效EGFR抑制剂究阶段的口服、强效EGFR抑制剂可以选择性抑制EGFR激活突变和耐药突变目前正在探索一线联合奥希替尼治疗转移家开发和商业化BLU-945的权益其它地区的所有权利。性EGFRL858R突变的NSCLC患者27。ZL-2313/BLU-945作为一款处于研图2图2-13BLU-945&奥希替尼-体外细胞增殖抑制特点[2]可以看出专利申请主要出现于2015年(奥希替尼上市时间即为2015年)可以看出专利申请主要出现于2015年(奥希替尼上市时间即为2015年)2015-2018年部分制药公司对该领域技术开始进行专利布局后于2020年申请/授权文件达到峰值。板块→"靶点"栏选择靶点"EGFRC797S"，检索后共得到82组专利申请信息在左栏"相关靶点进一步筛选"EGFRC797S"后得到24条专利申请信息。现基于这些信息对全球EGFRC797S相关专利的申请/授权趋势、国家/图3-1EGFRC797S近10年专利申请/授权趋势(如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示)以看出，专利申请数量最多的受理局是中国，共有12件专利申请。其次是世界知识产权组织、澳大利亚和欧洲专利局。这表明中国在该药物研发领域具有较强的创新能力和技术实力。注：受理局是指负责处理专利申请和授权的机构或组织。治疗领域分布：如图3治疗领域分布：如图3-3，专利数量由高到低依次为为郑州泰基鸿诺医药股份有限公司、贝达药业股份有限公司、先声限责任公司、南京红云生物科技有限公司，图3-4WO2023011610A1权利要求部分内容用大量的描述进行保护要求，权5要求保图3-4WO2023011610A1权利要求部分内容用大量的描述进行保护要求，权5要求保护到具体的化合物数百个，权6要求为制.2.2核心专利分析说明书方面数量>100页背景方面介绍不多言简意赅对于要保护的结以实施方式的形式体现并将要保护的结以实施方式的形式体现并将要保护的结构进行表格形式的大汇总。活性测试使用的是BaF3细胞系对>200个具体的化合物的活性进行了描述描述方式以范围呈现，整体在nM级别。以同上述全球专利分析特点类似整体的业知识产权意识与能力的提升更多的潜水艇专利尚未浮出水面。在上述客观背景上，对该方向已公开的部分核心专利进行分析具体如下。3.2.12023011610A1某一药物在无人工标引的前提下智慧芽推出了通过AI算法以寻找某重点药物一些潜在核心专利的方法wo2023011610A1即是通过上述算法得以发现确认。专利2023011610A1名称为"苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用",申请时间为2022年申请人为"南京红云生物科技有限公司"。权利要求共计10条，权1公开马库士3.2.2WO2021160087A1系列结构3.2.2WO2021160087A1系列利利但不同的是通过该方法找到了一个专利群共计5件专利2021018003Al、2021018009A1、2021057882Al、W02021073498A1专利群共计5件专利2021018003Al、2021018009A1、2021057882Al、W02021073498A1、W02021160087A1的一个合集上述5个专利的专利申请人均为贝达药业股份有限公司申请时间集中于2020年-2021年,同族国家/地区至少覆盖中国、美国、欧洲专利局且进入受理局最多的申请文件为wo2021160087Al，故以此为例进行介绍。专利Wo2021160087Al名称为"喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途"。权利要求中，权1公开核心的马库士结构后通过权2-权19对权1进行描述说明，权图3图3-5专利WO2021160087A120在权1的基础上对重点位置进行保护并同步通过权21-权36对权20进行描述说323WO2019015655A1明。再，权37继续对细化的重点结构进行不同于上述专利的发现确认过程该专利是经智慧芽专利数据库进行人工标记不同于上述专利的发现确认过程该专利是经智慧芽专利数据库进行人工标记后确认的重点化合物专利专利名称为明综上形成三层保护后权对重点要保护的具体化合物进行公开说明；权51-权61相继对组合物、适应症等进行保护要求且重点提及C797S。"作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物"，当前已通过PCT进入多个国家，申请时间为2018年这在4代EGFR药物范说明书方面除合理的化学数据公开外在活性测试方面依次进行了"激酶抑围内申请时间相对靠前外在活性测试方面依次进行了"激酶抑天晴药业集团股份有限公司"和"南京明制实验、细胞增殖实验、体内药效实验"、效实验"、"体内安全性实验",并对重点化合物进行数据公开该专利权利要求共计29项，权1的马库士通式同样保留了含P结构，权2-权19对取代基进行公开描述，权20在权1的基础上继续要求保护3类结构该专利权利要求共计29项，权1的马库士通式同样保留了含P结构，权2-权19对取代基进行公开描述，权20在权1的基础上继续要求保护3类结构权21对数十个具体化合物进行保护要求，权22-权29说明书方面对>60个化合物的结构和制备信息进行了充分公开并依次通过"酶活性实验(1)"、酶活性实验(2)"、细胞抗增殖实验(1)"、"细胞抗增殖实验(2)"、"细胞磷酸化抑制实验"、"体内药效研究(1)"、"体内药效研究(2)"对要保护的化合物进行深度信息公开且重点对2个化合该专利是BlueprintMedicinescorp在该领域专利申请较早的一件化合物专利申请时间为2020年优先权时间为2019年进入中国局时间为2022年申请人为"缆图药品公司"发明名称为"EGFR突变形式的抑制剂"。该专利权利要求共计26项，权1的马库士通式保护范围相对较大且存在不同于其他同领域药物结构的含N四元环结构权2-权3是对权1进行下位概念的结构分类描述，权4-权18是对结构进行逐层保护权19-权26相继对组合物、适应症进行保护且同步公开C797S信息物进行了相对较充分的信息公开。说明书方面对>300个化合物的结图3-6WO2019015655A1权1及说明书构和制备信息进行了公开图3-6WO2019015655A1权1及说明书例"生物化学EGFR抑制试验"、"NCI-H1975PEGFRaLISA试验"、"生物化学EGFR抑制试验"、"PEGFRLR/TM/G796saLISA试验"对化合物的活性进行层层筛选可推断重点结构为化合物2/7/128/265以及化合物55/111//117/118/282/283。总结总结物管线及专利申请授权的总体概况