心血管系统药物.ppt

药 物 化 学 Medicinal Chemistry,Ge Meng Email: , Tel: 82656327(o) Office: Pharm Building 317 /web/mengge/1,2014, 10, 2023,Review,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,Review: Pharmacophoric conformation,Similarities: 1. Tertiary amine; 2. Aromatic plane; 3. Chair conformation.,Suitable Model 1. +; 2. flat; 3. seat;,单键自由旋转,-O=C+ N-p吸引,苯吗喃类,& 吗啡喃类,Opium Receptor Model,分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，1954 年 Backet Casy 提出了3点结合的受体模型： 吗啡类镇痛剂与受体的结合位点主要有3个。,三点结合的假想,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,Opium Receptor,Ligand,2 平坦区与苯环以范德华力结合,4 氢键接受部位,吗啡与受体三个主要结合点图示,3 凹槽部位与哌啶环椅式结构乙胺链相嵌合,1 负离子部位与碱性中心叔N正离子,以静电引力结合,强效镇痛药 激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂 内啡肽类的作用,解释,Summary,按三点结合受体模型,镇痛药需有以下三个结构部分： 具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和， 具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用， 碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分(吗啡结构中C15-C16)凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。,第五章 心血管系统药物,Chapter 5. Cardiovascular Drugs,Classification of Cardiovascular Drugs-1,Classification of Cardiovascular Drugs-2,主要章节 代表药物,第一节 强心药 第二节 抗心绞痛药 第三节 抗心律失常药 第四节 抗高血压药 第五节 降血脂药物,奎尼丁、普罗帕酮、盐酸胺碘酮; 硝酸甘油、硝酸异山梨酯; 洛伐他汀、氯贝丁酯、吉非贝齐; 利舍平、卡托普利、马来酸依钠普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、盐酸维拉帕米; 乙酰唑胺、氢氯噻嗪、依他尼酸、螺内酯,要求掌握的内容 Grasp,1)抗心律失常药、抗心绞痛药、降血脂药的结构类型； 2)代表药物奎尼丁、普罗帕酮、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、洛伐他汀、氯贝丁酯的名称、化学结构、理化性质及用途； 3)普罗帕酮、硝酸异山梨酯、洛伐他汀、氯贝丁酯的合成； 4)抗高血压的分类及钙拮抗剂的结构类型； 5)利舍平、卡托普利、硝苯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、依他尼酸的名称、化学结构、理化性质及用途； 6)卡托普利、硝苯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、依他尼酸的制备方法； 7)受体阻断剂代表药物：盐酸普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔。,要求熟悉的内容 Familiar,1)盐酸胺碘酮、氟伐他汀、吉非贝齐的结构特点及作用用途； 2)降血脂药的构效关系，熟悉降血脂药及硝酸酯类药物的作用机理； 3)氯沙坦、马来酸依那普利、氨氯地平、维拉帕米、乙酰唑胺、螺内酯的结构特点及作用用途； 4)ACE抑制剂、二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系及作用机理；,要求了解的内容 Know,1)强心药的分类及各类药物的发展概况； 2)了解抗高血压及利尿药的发展。,第一节 强心药 Section I Cardiac agents,强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性心肌力药。 临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。 Heart failure,一、 强心苷类 Cardiac glycosides,【天然来源】许多有毒植物，如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。,黄花夹竹桃,铃兰,强心苷的种类,临床上应用的强心苷类药物主要有: 洋地黄毒苷(Digitoxin)； 地高辛(Digoxin)； 毒毛花苷K(Strophanthin K); 毛花苷C (Lanatoside C) 铃兰毒苷 (Canvallatoxin);,Structure features,1 由糖苷基和配糖基两部分组成。 2 配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，5-H、3-羟基； 3 糖基多连接在甾核的3-位OH.,糖苷基,配糖基,17-内酯环,3-位,影响配糖基的药代动力学性质,构型,C-17 -内酯环,甲型,A型; 植物来源; 为五元环的,-不饱和内酯； 卡烯内酯; Cardenolide.,乙型,B型; 动物来源； 含两个双键的六元环; 蟾二烯羟酸内酯; Bufadienolide.,ATP酶抑制剂,强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。,ATP酶,Action features and side effects,Small dosages: 小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强; Large dosages: 大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。,二、磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitors, PDEI),PDEI对磷酸二酯酶(Phosphodiesterase, PDE)的抑制能使cAMP水平增高， cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。,米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-3,4-双吡啶-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的1020倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。,氨力农(Amrinone)第一个用于 临床的PDEI，但其副作用较多。,TDs of PDEI,三、 钙敏化剂 (Calcium sensitizers),钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯(Pimobendan)等。,四、受体激动剂,多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏1受体激动剂。 能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。,第二节 抗心绞痛药 Section II Antianginal agents,心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。 抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。,冠状动脉粥样硬化,抗心绞痛药物分类,亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用,最早用于临床,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类,硝酸甘油(Nitroglycirin)、 戊四硝酯(Pentaerythrityl Tetranitrate)、 硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)、 单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)。,Mechanism,硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物(NO donors drugs)，它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。 一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。,【TD】-1 硝酸甘油 Nitroglycerin,硝酸甘油使周围血管扩张，外周阻力减少，回心量减少，心排血量降低，心脏负荷减轻，心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。,【TD】-2 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,又名 消心痛， 化学名 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯， 和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。,Retro Synthesis Route,山梨醇； 脱水山梨醇； 硝酸。,Synthesis Route,Controling reaction temperature to get different products(mono- nitration and bis- nitration).,山梨醇,脱水山梨醇,二、 钙拮抗剂 (Calcium antagonists),钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)， 能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。,钙拮抗药的分类 (WHO),A.选择性钙通道阻滞药 苯烷胺类：维拉帕米等 双氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 地尔硫卓类:地尔硫卓等,B.非选择性钙通道阻滞药 氟桂利嗪类：氟桂利嗪 氟多利嗪 普利拉明类：普尼拉明 其它类：哌克昔林等,Classification of Calcium antagonists,(一)二氢吡啶类 (Dihydropydines, DHP),特异性高、作用强钙拮抗剂,【TD】-1 硝苯地平(Nifedipine),化学名 ：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 用途：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。,Properties,1. 黄色结晶性粉末。 2. 遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。 3. 因此在生产、贮存过程中应注意避光。,Retrosynthesis Analysis Tree,Synthesis Route,Hantzsch Method: Material: Aldehyde Ketoester amine,Synthesis of 2-Nitrobenzaldehyde,Side Effects,头痛，面红，心悸，踝部水肿，眩晕，恶心， 呕吐，乏力，精神不振等强大而快速的扩血 管作用引起反射性交感神经兴奋所致。 钠潴留，合用利尿药可防止。,1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯 性质：尼群地平为黄色结晶或结晶性粉末，遇光易变质。 用途：尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。临床用于治疗冠心病、高血压等。,尼卡地平(Nicardipine),氨氯地平(Amlodipine),二者作用与硝苯地平相似； 后者对血管的选择性更强； 用于各种缺血性脑血管疾病； 用于心绞痛；高血压的治疗。,Other Dipines Drugs,尼群地平(Nitrendipine),SAR of DHP,1,4-二氢吡啶环是活性所必需； 2,6-位上以低级烃为适宜。 3,5-位上的羧酸酯基是活性所必需； 4-位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的; 4-Chiral center, 3,5-different. SR.,药效构象,Cardiovascular drugs Review-2014,10,16,Section I Cardiotonic agents Section II Antianginal drugs,Cardiovascular drugs Review-2014,10,16,Section II Antianginal drugs Nitrates and nitrites Calcium antagonists Dihydropydines, DHP Aralkylamine derivatives Benzothiazepine derivatives -Recepto Blockers(见抗肾上腺素药物),Vasodilatory Mechanism of NO,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO(EDRF),弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,(二)芳烷胺类 (Aralkylamine derivatives),【化学名】5-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈 【又名】异搏定, 戊脉安, 异搏停, 【Usages】以其盐酸盐供药用。,维拉帕米(Verapamil),【Usages】,【药理作用】 1. 对心脏的作用: 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌力作用强。 2. 对血管的作用: 舒张冠状动脉。舒张外周血管，作用较二氢吡啶类弱。,【临床应用】,临床用于心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。 (1) 室上性心动过速 (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病,Mechanism,为钙拮抗剂; 能特异性阻滞病理状态下心肌、平滑肌膜的钙通道，抑制细胞外Ca2+的内流； 并同时抑制细胞内肌质网中Ca2+释放，减少Ca2+引起的兴奋-收缩耦联。,(三)苯并硫氮杂卓类(Benzothiazepine derivatives),地尔硫卓(Diltiazem): 高度选择性的钙通道阻滞剂，拮抗作用具有频率依赖性。,TD-1 盐酸地尔硫卓 (Diltiazem),【化学名】顺-(+)- 5-2-(二甲胺基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基* )- 2,3-二氢- 1,5-苯并硫氮-4-(5H)-酮盐酸盐 【English Name】 (+)-cis- 5-2-(dimethylamino)ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-3-(hydroxy)- 2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepine-4-(5H)-one acetate hydrochloride. * hydroxyl acetate ester,22个立体异构体中,cis-d-活性最大,两个手性碳,Usages,地尔硫卓为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。 临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。,Retrosynthesis analysis of Diltiazem,Synthesis Route of Diltiazem,二、 -受体阻断剂 Classification-1,心绞痛; 心肌梗塞; 高血压; 心律失常;,二、 -受体阻断剂 Classification-2,1苯乙醇胺类,拉贝洛尔(Labetalol),临床上多用于治疗重症高血压； 具有1受体拮抗活性的受体阻断剂； 比单纯的受体阻断剂更优越，因为其受体阻断作用有效的产生血管舒张作用； 受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速。,2芳氧丙醇胺类,受体阻断剂是在对异丙肾上腺素进行结构改造时发现的，芳氧丙醇胺类受体阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插入-OCH2-。 受体阻断作用强于苯乙醇胺类。,洛尔(nolol)类药物,TD-1 盐酸普萘洛尔 (Propranolol Hydrochloride),又名 心得安; 化学名 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐;,用途,为非特异性阻断剂，对1受体 和2受体无选择性。 临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等。,Side effects,对1受体 和2受体无选择性，阻断2受体可引起支气管痉挛和哮喘。,Properties,1) 在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。 2) 分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，左旋体活性强，右旋体活性弱。 3) 目前供药用为其外消旋体。 4) 硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。,Retro-Synthesis Analysis,Raw materials: Iso-propyl amine 2-(chloromethyl)oxirane naphthalen-1-ol,Synthesis Route,TD-2 马来酸噻吗洛尔 (Timolol Maleate),【化学名】(-)-1-(叔丁胺基)-3-(4-吗啉基- 1,2,5-噻二唑-3-基)-2-丙醇顺丁烯二酸盐,Usages,Timolol 为非特异性阻断剂。作用强度约为普萘洛尔的8倍。无内在拟交感活性，无明显抑制心脏作用，明显降低眼压作用。 临床上常用于治疗心绞痛、高血压及青光眼。,TD-3 酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate),化学名 1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇L(+)-酒石酸盐 Usages 临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。,Metoprolol,苯环4-取代 为选择性1受体阻断剂的结构特点,性质,分子结构中有手性中心，供药用为其消旋体。 因为是L(+)-酒石酸盐，故测得的比旋度为+6.5至+10.5。,TD-4 阿替洛尔(Atenolol),【 化学名】4-3-(1-甲基乙基)氨基-2-羟基丙氧基苯乙酰胺 【 用途】选择性1受体阻断剂。临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。,3-受体阻断剂的SAR-1,1) 苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与受体结合的空间要求。 2)受体阻断剂对芳环部分为苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与受体阻断作用的选择性存在一定关系，如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性受体阻断剂例如普萘洛尔(Propranolol)、噻吗洛尔(Timolol)；而苯环的对位取代化合物，通常对1受体具较好的选择性例如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)。,3受体阻断剂的SAR-2,3)受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的位碳原子以R-构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。 4)侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。,第三节 抗心律失常药 Section III. Anti-arrhythmics,Vaughan Williams,3.1 抗心律失常药物分类,钠通道阻滞剂 (Sodium Channels antagonists),(一)奎尼丁(Quinidine),从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫酸盐。,具有右旋光性，9S 与抗疟药(-)-奎宁为非对映异构体。,Usages,奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性。用于阵发性心动过速等。 属A类抗心律失常药。,(二)盐酸普鲁卡因胺(Procainamide Hydrochloride),【Alias】奴佛卡因胺 【化学名】4-氨基-N-(2-二乙氨基)乙基苯甲酰胺 【Eng Name】 4-amino-N-(2-diehtylamino)ethyl-benzamide,【Usages】,普鲁卡因胺为钠通道阻滞剂，属A类抗心律失常药。常与奎尼丁交替使用。,Properties,普鲁卡因胺分子中有芳伯氨基-NH2， 显芳香第一胺类的鉴别反应。,(三)Other B TDs,利多卡因、妥卡胺、美西律为钠通道阻滞剂， B类抗心律失常药。,(Lidocaine),(Tocainide),(Mexiletine),(四) Other c TDs,氟卡尼、普洛帕酮为钠通道阻滞剂，属C类抗心律失常药。,(Flecainide)、 (Propafenone),【TD】普洛帕酮 Propafenone,【别名】丙胺苯丙酮 【化学名称】1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基-3-苯基-1-丙酮 【Eng Name】1-2-2-hydroxyl-3-(propylamino) propoxy-3-phenyl -1-propanone,心律平，Fenopraine,Retrosynthesis analysis of Propafenone,Materials analysis of Propafenone,2-乙酰苯酚，苯甲醛，正丙氨，环氧氯丙烷。,Synthesis Route of Propafenone,Properties of Propafenone,Solubility: Slightly soluble in ethanol, chloroform, acetic acid; Sparsely soluble in water; Not soluble in ether.,三、受体阻滞剂,受体阻滞剂为类抗心律失常药， 例如：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等(见前面一节)。,四、钾通道阻滞剂,【TD】盐酸胺碘酮 (Amiodarone Hydrochloride) 【又名】乙胺碘肤酮 【化学名】(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐 【Usages】具有选择性阻滞钾通道的作用，为III类抗心律失常药。,五、钙拮抗剂 Calcium antagonists,维拉帕米(芳烷胺类抗心绞痛药); 地尔硫卓(苯并硫氮杂卓类抗心绞痛药); IV类抗心律失常药。,第四节 抗高血压药 Section IV Antihypertensives,血压的生理调节非常复杂,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,一、作用于自主神经系统的药物,此类药物可分为：作用于神经末梢的药物，例如利舍平等；-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(Clonidine)、甲基多巴 (Methyldopa)等。周围血管扩张药，例如肼屈嗪(hydralazine)等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血血压危象，对一般性高血压已少用。 肾上腺素能受体阻断剂，例如阻断剂普奈洛尔；1阻断剂哌唑嗪；，阻断剂拉贝洛尔等 (见第六章肾上腺素能药物)。,一、作用于自主神经系统的药物,神经节阻断药降压作用强，但副作用多，用于高血血压危象.,(一) 作用于神经末梢的药物,【又名】利舍平; 蛇根碱; Reserpine 【化学名】11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-育亨烷-16-甲酸甲酯 【Eng Name】11,17-dimethoxy-18-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy-yohimban-16-carboxylic acid methylester,【TD】 利血平,C15，C20上H和C17位上的OMe为构型， C16、C18上的取代基为-构型。,【Structure】,育亨烷,【TD】 利血平,结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为型 17位的OCH3为型 16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效,Source and Structure,【Source】 是从一种植物萝芙木的根中提取分离出的生物碱；,Usages,治疗轻度至中毒高血压，作用温和持久。 对中枢产生抑制，具有镇静、镇痛作用。 对肾上腺素能神经末梢中的囊泡膜具有很高的亲和力，与囊泡膜上胺泵程难逆性结合，抑制其对去甲肾上腺素及多巴胺的摄取，使囊泡内递质的合成与储存逐渐减少，耗竭。,Mechanism,Reserpine 抑制转运Mg-ATP 酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能转的受阻，降低交感紧张和引起血管舒张。 Reserpine 能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，因此可治疗某些精神病。,Properties,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸 差向异构化： 在光和热影响下，其3-H易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。 在光和氧的作用利舍平易发生氧化分解而失效。,Properties,酯类结构，酸碱可促其水解。 利血平分子中C16、C18上各有一个酯结构，利舍平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为30。 但是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解断裂两个酯键，生成利血平酸。仍有活性。,Properties,具吲哚生物碱的呈色反应： 易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平(黄绿色荧光)，再生成3,4,5,6-四去氢利舍平(蓝色荧光)，进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。,(二)-肾上腺素能受体激动剂,可乐定为中枢2受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯基)，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为8.0(一般胍基的碱性强，pKa13.6)，在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入CNS。,可乐定(Clonidine) 甲基多巴 (Methyldopa),Metabolism of Methyldopa,甲基多巴口服吸收后，可通过血脑屏障到达中枢，经芳香氨基酸脱羧酶催化代谢为-甲基多巴胺，再经多巴胺-羟化酶催化代谢为-甲基去甲肾上腺素。-甲基去甲肾上腺素为中枢2受体激动剂。,(三)周围血管扩张药,TD 肼屈嗪(hydralazine) 又名 肼苯达嗪，常用其盐酸盐。 Usages 通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。,二、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物,影响RAAS系统的药物近年来发展迅速，其中最主要的是血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin, Antagonist)和肾素抑制剂等。,RAAS系统及其生理作用,RAAS,血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、 血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin, Antagonist) 肾素抑制剂等。,RAAS系统药物分类,(一)血管紧张素转化酶抑制剂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的形成和调节具有重要作用，肾素是一种蛋白水解酶，它激活血浆中的血管紧张素原，释放出无降压活性的具有十肽结构的血管紧张素I。血管紧张素I在血管紧张素转化酶催化下，转变为八肽结构的血管紧张素II，血管紧张素II具有较强的血管收缩作用和促进醛固酮释放作用，引起血压升高。因此，根据血管紧张素转化酶活性部位的化学结构设计出的血管紧张素转化酶抑制剂，可以抑制血管紧张素II的生成，是一类有效的抗高血压药。 临床用药有20余种，如：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)等。,【TD】-1 卡托普利 (Captopril),【又名】巯甲丙脯酸 【化学名】1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸 【Eng Name】1-(2S)-2-methyl-3-mecapto-1-chloropropyl-L-proline,Usages of Captopril,为血管紧张素转化酶抑制剂，用作抗高血压药。 具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。 Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂，,性质,分子结构中有巯基，有类似蒜的特臭。遇光或在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。分子中有两个手性中心，具左旋光性。 一般ACEI分子结构中具有L-脯氨酸(2-四氢吡咯羧酸)母体，脯氨酸上的羧基是与酶作用的重要部位。,Retrosynthesis analysis,Synthesis Route,【Side effect】,有皮疹，瘙痒，味觉障碍或丧失等副作用； 可导致嗜酸性粒细胞增高、蛋白尿等， 与其结构中含游离巯基有关系， 因此合成出不含巯基的ACE抑制剂，以减少这些不良反应。,2依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril),依那普利为前体药物，依那普利在体内需经代谢活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，发挥药效。为长效血管紧张素转化酶抑制剂。 赖诺普利是依那普利的活性代谢物依那普利那的赖氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有缓慢、长效的降压作用。,3雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril),雷米普利、喹那普利均为前体药物。在体内需经代谢活化，水解生成相应的具活性的二酸形式后发挥药效。,(二)血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素(Ang II)受体拮抗剂为新的一类降血压药物。Ang II受体主要有AT1和AT2两种亚型。血管紧张素受体拮抗剂分为肽类和非肽类，比较重要的非肽类Ang 受体拮抗剂又分为选择性AT1和AT2等类型，,常用药物,氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan) 为强效选择性AT1受体拮抗剂,可有效的阻断Ang 与AT1受体的结合。,Review on 2014, 10,27,1 Nitrate esters 2 Calcium antagonist: Nifedipine, etc. 3 The structure of virapamil. 4 The structure of Propafenone 5. The structure of Diltiazem. How many chiral centers are there in the structure of Diltiazem? 6 The structure of Procainamide Hydrochloride and lidocain. 7 The structure feature of Reserpine, and how about the stability of Reserpine,第五节 降血脂药物 Section V. Hypolipidemics Drugs,降血脂药是针对体内胆固醇 和甘油三酯 的合成和分解代谢过程而设计,血浆脂蛋白,降血脂药根据药物作用效果可分为2类,一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,人体内源