他汀药物治疗ACS解读.ppt

From 4S to A-Z 他汀药物治疗ACS,中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平,Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S),研究对象：冠心病合并高胆固醇血症患者 4444名既往有心肌梗死或心绞痛史的男性或女性患者 血清总胆固醇5.5- 8.0mmol/L 主要终点：总死亡率 研究设计： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 辛伐他汀（n=2221）或安慰剂（n=2223）中位随访5.4年,4S：辛伐他汀对死亡率的影响,舒降之显著降低所有原因的死亡率,5.4年时，舒降之显著降低冠脉死亡的危险达42%,30% P=0.0003,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累积死亡人数,安慰剂,舒降之,Am J Cardiol 1995;76:64C-68C Lancet 1994;344: 1383-89,4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.,*P0.00001. 95% CI: -27 to -54. P=0.003.,4S: LDL-C 降低对冠脉事件和总死亡的作用,-25,-35,8,-42 ,-30 ,-34,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,病例:4,444 (81% men, 19% women) 年龄: 35-70 yr TC平均基线: 261 mg/dL LDL-C平均基线: 188 mg/dL 研究期限: 5 yr 治疗:舒降之20-40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,Nonfatal MI/CHD death,CHD death,All-cause mortality,%+,*,4S 研究的重大贡献,第一个他汀治疗冠心病的大型临床研究 首次证实辛伐他汀20-40mg/天降低LDL-C达35%，降低冠心病的总死亡率达30%,他汀药物的重要临床试验,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,转归事件 减少（%）,终点 LDL,基础 LDL,CAD Low Risk,CAD High Risk,CAD,High Risk CAD,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE LIPID,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98:339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07,LDL-C 下降幅度（%）,35,25,32,26,23,PRISM-PLUS: 出院时给予他汀类治疗对事件的影响,n=108,n=108,n=1807,n=1807,危险性 49%,危险性 87%,New England Journal of Medicine, 338: 1488 - 1497, 1998,回顾分析显示： 急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率,RIKS-HIA:方法,分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余名患者的记录，患者年龄 80 岁，并且在14天后存活。 每个患者有超过100项变量收集，分析将所有已知会影响终点结果的变量进行了校正。 5528名患者在出院时被处方了他汀类药物; 14,071 名患者未接受他汀类治疗。 基于4S研究的结果, 大部分注册登记的患者在服用辛伐他汀。,瑞典心血管重症监护注册登记,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.,没有他汀治疗 (n=14,071),Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.,死 亡 机 率 (%)*,*Adjusted for 43 covariates,入院后天数,400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,RIKS-HIA 研 究 - 早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率,使用他汀治疗 (n=5,528),危险性下降25% P=.001,相对危险性下降,RIKS-HIA - Cox 回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34% (p0.001),46% (p0.001),64% (p0.001),* 74% 为辛伐他汀,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 2630, 2000.,(天),0,30,60,90,120,150,180,Survival * (%),Days After Hospital Discharge,Aronow et al. Lancet 2001;357:1063-1068.,No Lipid Lowering Agents (n= 17156),Lipid Lowering Agents (n= 3653),52% Reduction, crude, p=0.0001 33% Reduction after propensity adjustment; p=0.012,* Pooling of non-randomized lipid-lowering therapy in PURSUIT & GUSTO IIb.,Lower Mortality Early After ACS with Lipid Lowering Therapy,使用他汀药物治疗ACS 问题：,何时开始：越早越好？ LDL-C水平：越低越好？ 什么剂量：越大越好？,When to Start Statin Therapy?,Time of Index Coronary Event,Time From Coronary Event (months),4S (n=4444),L-CAD (n=135),PROSPER (n=5804),HPS (n=20536),PACT (n=3408),CARE (n=4159),LIPID (n=9014),Arntz et al. Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.,Months of Observation,0,12,18,24,10,20,30,40,50,% Patients Affected,* CV death, nf MI, PTCA, CABG, Resuscitation,29/56 vs 16/70 OR=0.28, p=0.005,Intensive Treatment Pravastatin (n=70),Usual Care as Rxed by Family Physician (n=56),6,Randomized immediately after MI and/or PTCA due to unstable angina Time to antilipidemic drug= 6 days, Target LDL-C=130mg/L,L-CAD: Early Reduction in Major Cardiovascular Events*,MIRACL: 研究设计,不稳定心绞痛或 非Q波MI住院,n=3086 住院后2496小时 随机化,安慰剂 + 饮食控制,阿托伐他汀 80 mg + 饮食控制,16 周,在第0、2、6和16周时进行评估,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,MIRACL: 主要疗效测定,相对危险 = 0.84 p=0.048,阿托伐他汀,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),记录第一次事件发生的时: 死亡 (所有原因) 非致死 MI 复苏成功的心脏驟停 心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院,17.4%,14.8%,JAMA 2001， 285 (13)：1711-18,MIRACL: 主要终点事件的发生率,JAMA 2001， 285 (13)：1711-18,使用他汀药物治疗ACS,起病后24小时6天内用药， 4月2年的临床事件减少 早用早好（早获益）,使用他汀药物治疗ACS 问题：,何时开始：越早越好？ LDL-C水平：越低越好？ 什么剂量：越大越好？,Double-blind, randomized trial in 4,162 patients with Acute Coronary Syndrome 10 days and Total Cholesterol 240 mg/dL,ASA + Standard Medical Therapy,Pravastatin 40 mg, qhs,Atorvastatin 80 mg, qhs,Gatifloxacin,Gatifloxacin,Placebo,Placebo,Duration: Mean 2 year follow-up (1001 events),Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization ( 30 days after randomization), or Stroke,TIMI 22: Study Design,PROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-C,Note: Changes in LDL-C may differ from prior trials: 25% of patients on statins prior to ACS event ACS response lowers LDL-C from true baseline,LDL-C (mg/dL),20,40,60,80,100,120,Rand.,30 days,4 mos.,8 mos.,16 mos.,Final,Pravastatin 40mg,Atorvastatin 80mg,48% ,18%,P0.001,Median LDL-C (Q1, Q3) 95 (79, 113) 62 (50, 79),TIMI 22 RESULTS: All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects,% with Event,Months of Follow-up,Pravastatin 40mg (26.3%),Atorvastatin 80mg (22.4%),16% RRR at 2 years (p = 0.005),30,25,20,15,10,5,0,N Engl J Med, 2005,LDL-C需达到70 mg/dL的目标人群,极高危患者 确诊的动脉粥样硬化心血管疾病 急性冠脉综合征 + 多个危险因素 (例如.糖尿病) + 严重的和控制不良的危险因素 (例如,吸烟) + 代谢综合征 (高甘油三酯,低HDL-C),0,共 24 个月,120hr,A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对 急性冠脉综合征的益处 Z 期研究设计,4497 稳定的 NSTE和STE患者,P 4 mo,舒降之 20mg/d,舒降之 40mg/d x 1 个月 然后 80mg/d,40mg,1 月,0月,4 月,延迟的保守治疗,早期强化治疗,随机分组,2232,2265,稳定平均时间 = 84 hr,A TO Z：辛伐他汀20mg、40mg、80mg 都能显著降低LDL-C的水平,de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al JAMA. 2004;292:1307-1316.,A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对 急性冠脉综合征的益处 主要终点风险降低11%,0,1,4,8,12,16,20,24,随机分组后月份,0,5,10,15,20,KM 比率 (%),安慰剂/舒降之20,比率 = 16.7%,舒降之40/80,比率 = 14.4%,m733p180PrimKM1ds Aug. 17, 2004,HR 0.89,p 值 = 0.14,CI 0.76 1.04,652 主要事件,主要终点 心血管死亡、MI、因ACS或卒中再次入院的复合终点,0,1,4,8,12,16,20,24,随机分组后的月份,0,5,10,15,20,KM 率 (%),P/S20,比率 = 16.7%,S40/80,比率 = 14.4%,HR 0.89,p = 0.14,CI 0.76 1.04,652 主要事件,M. Blazing, 1916,主要复合终点的假定分析,辛伐他汀 20,辛伐他汀 80,终点事件率,HR 0.75,p = 0.02,CI 0.60 95,比率 = 6.8%,比率 = 9.3%,研究月份,4,8,12,16,20,24,人群 = 4个月时可评估的无事件人群,M. Blazing, 1916,结论: 早期强化辛伐他汀治疗,一级复合终点绝对减少2.3%，相对减少11% Post-hoc 分析显示，424个月内的主要终点减少25% 首次证实同一种他汀的高剂量较低剂量有更明显的益处,“越低越好”,冠心病相对风险 (对数值),3.7,2.9,2.2,1.7,1.3,1.0,LDL-C (mmol/L),1.0,1.8,2.6,3.4,4.1,5.0,0,1,Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227239.,“LDL-C越低越好”的真正含义,LDL-C降得低些，临床获益则大些。 LDL-C2.6mmol/L者也应降低30%-40%。 许多高危患者的LDL-C没有获得应有幅度的降低。,达到更低LDL-C水平的局限性,更低LDL-C水平可能带来的危险 (不太可能) 高药物剂量的副作用 (仍在研究中) 高LDL-C基线水平 (4.0mmol/L) 药物降脂的最大程度: 约 50%,使用他汀药物治疗ACS 问题：,何时开始：越早越好？ LDL-C水平：越低越好？ 剂量越大越好？安全性?,Heart Protection Study 因任何不良事件中止研究,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,西立伐他汀撤出市场 原因：31例死亡（骨骼肌溶解） Dr John Jenkins (FDA 药品研究与评价中心主任)： 高剂量(0.8mg)的危险大于低剂量(0.4mg) 联合使用吉非罗齐(12/31),他汀药物强化调脂治疗的风险,PROVE ITTIMI 22: 不良事件发生率,阿托伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg P-值 ALT 3 ULN 3.3% 1.1% 0.0