抗消化性溃疡药及消化功能调节药七制.ppt

第一节 抗消化性溃疡药 消化性溃疡的发病机制 1. 攻击因子增强 胃酸、胃蛋白酶、促胃液 素、幽门螺杆菌侵袭 (感染) 等； 2. 胃肠黏膜防御功能降低 胃黏液、HCO3- 、前列腺 素、胃黏膜破损等； 3. 个体的神经内分泌和遗传因素的 差异。,“攻击因子”,“防御因子”,“攻击因子”：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌 （Helicobacterpylori, Hp）感染等,“防御因子”：胃黏液、HCO3的分泌、胃 黏膜等,溃疡病,“攻击因子”,“防御因子”,溃疡病,药物,抗消化性溃疡药物 抗酸药 (碱性) 抑制胃酸分泌药 增强胃黏膜屏障功能药 抗幽门螺杆菌 (helicobacter pylori, Hp) 药,一、碱性抗酸药 (antacids) 无机弱碱性物质，直接中和胃酸， 胃内 pH 值 胃蛋白酶活性，具 有缓解溃疡病疼痛等作用。 碳酸钙 (calcium carbonate) 氢氧化镁 (magnesium hydroxide) 三硅酸镁 (magnesium trisilicate) 氢氧化铝 (aluminum hydroxide) 碳酸氢钠 (sodium bicarbonate),碱性抗酸药作用比较,氢氧化镁 三硅酸镁 氢氧化铝 碳酸钙 碳酸氢钠 抗酸强度 强 弱 中 较强 强 起效时间 快 慢 慢 较快 快 维持时间 较长 较长 较长 较长 短 黏膜保护作用 无 有 有 无 无 收敛作用 无 无 有 有 无 产生CO2 无 无 无 有 有 对排便的影响 轻泻 轻泻 便秘 便秘 无 不良反应 高血镁 少 骨软化 高血钙 碱血症 脑病 肾钙化 体液潴留 肾功不全 诱发穿孔,1. q.d. (or qd) means one a day (from the Latin quaque die). 2. b.i.d. (bid or BID) is twice a day; b.i.d. stands for “bis in die“ (which means, in Latin, twice a day). 3. t.i.d. (or tid or TID) is three times a day; t.i.d. stands for “ter in die“ (in Latin, 3 times a day). 4. q.i.d. (or qid or QID) is four times a day; q.i.d. stands for “quater in die“ (in Latin, 4 times a day). 5. q-h: If a medicine is to be taken every so-many hours, it is written “q-h“; the “q“ standing for “quaque“ and the “h“ indicating the number of hours.,小 结 1. 抗酸药仅直接中和已分泌的胃酸，不 能调节胃酸的分泌，有些甚至造成反 跳性胃酸分泌, 具有各自的不良反 应，它们不是治疗消化性溃疡的首选 药物。 2. 通常用于对症治疗，缓解疼痛、反酸 等不适症状，并且使用其复方制剂， 以增强抗酸作用，减少不良反应； 3. 抗酸药在胃内容物接近排空或完全排 空后才能发挥抗酸作用，故应在餐后 1-1.5h 和晚上临睡前服用。,二、抑制胃酸分泌药 (一) 促进胃酸分泌的因素 1. Ach: 激动 M3 -R; 2. 组胺: 激动 H2 -R; 3. 胃泌素: 激动 CCK2 -R; 4. H+-K+-ATP 酶 是一种质子泵，向胃黏膜 腔排出 H+, 提高胃内酸度，使 其 pH 维持在 0.8 左右。,(二) 抑制胃酸分泌药分类 H2 -R 阻断药 H+-K+-ATP 酶抑制药 胆碱受体阻断药 胃泌素受体阻断药,AC,+,+,蛋白激酶,质子泵,H+,K+,H+-K+ATPase,ACh,组胺,胃泌素,+,(三) 常用药物 1. H2 -R 阻断药 (H2-antagonists) (-) H2-R (-) 胃酸分泌较抗胆碱药 强而持久，疗程短，溃疡愈合率高，不 良反应较少。常用药物为 西咪替丁；雷尼替丁； 法莫替丁；罗沙替丁； 尼扎替丁。,西咪替丁 (cimetidine; 甲氰咪胍；甲 腈咪胍；泰胃美；1977, 德国) 【药理作用】 (-) 基础、夜间和各种刺激所致 胃酸分泌。 (-) 胃蛋白酶分泌。,【临床应用】 1. 治疗消化性溃疡； 2. 治疗胃食道反流性疾病； 3. 预防应激性溃疡的发生。 【不良反应】 发生率 1-5%. 消化系统反应、CNS 反应、抗雄激 作用素、促催乳素分泌作用，长期 反 跳性胃酸分泌增加，抑制细胞色素 P-450. 严重肾功能不全、心血管系统、呼 吸系统疾病者慎用。,雷尼替丁(ranitidine; 呋喃硝胺； 1981, 英国) 【特点】 对 H2-R 选择性 西咪替丁，抗 酸作用较强，是西咪替丁 5-10 倍。 【不良反应】 发生率 3.8%. 不抗雄激素，对细胞 色素 P-450 影响小。偶可致一过性肝功 能损害、心动过缓等；罕见过敏。,法莫替丁 (famotidine; 信法丁；胃 舒达；噻唑咪胺；1985, 日本) 【特点】 是第三代具有高度选择性的 H2-R 阻断药，含噻唑环。抑酸效能是雷尼 替丁的 7 倍、西米替丁 30 倍，作用持 久 (12h); 副作用轻。,罗沙替丁(roxatidine, 1986, 日本) 尼扎替丁 (nizatidine, 1987, 美国) 【特点】 作用是西米替丁 5-10 倍，副作 用轻，对细胞色素 P-450 无影响。,2. H+-K+-ATP 酶抑制药 (质子泵抑制剂) H+-K+- ATP 酶是由 、 亚单位组 成的异二聚体，储存于壁细胞。当壁细 胞处于相对静止时，它主要存在胞浆内 的管状囊泡膜上；当壁细胞受刺激时， H+-K+- ATP 酶催化 ATP 水解，产生能 量，驱动 H+ 进入胃黏膜腔；同时与胞外 K+ 结合，将 K+ 泵入胃壁细胞。,激活 M3-R、H2-R、CCK2-R 都能 激活 H+-K+-ATP 酶，增加胃酸分泌。 质子泵抑制剂 (-) H+-K+-ATP 酶， (-) 各种刺激引发的酸分泌；抑酸作用 强而持久 (一次用药，24h); (-) Hp. 用途: 反流性食管炎、消化性溃疡、 上消化道出血、卓-艾综合症、Hp 感染。 代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑、 泮他拉唑、雷贝拉唑。,奥美拉唑 (omeprazole, OME; losec; 洛赛克； 亚枫咪唑；渥米哌唑；胃乐克；瑞典) 1988 年推出，为苯并咪唑硫氧化物， 弱碱性，需酸性环境激活。 OME 进入壁细胞后，在分泌小管酸 性环境内质子化，转化为活性物质亚磺酰 胺。后者与 H+-K+-ATP 酶 亚单位的 2 个 巯基共价结合，使酶失活，抑制 H+ 分泌。 这种结合是不可逆的，必须待新的 ATP 酶 合成后, 酸分泌才能恢复 (一般 4-8h 后重 新合成)，作用强而持久。,OME,亚磺酰胺,H+-K+ATP 酶,胃酸分泌减少,反馈性地促胃泌素分泌增加。 不良反应发生率 1.1-2.8%, NS、消 化道症状等，(-) 肝细胞色素 P-450 酶系 统，大鼠实验发生胃类癌。内分泌紊乱 (阳痿、乳房增大). 长期应用临床观察安全性较好。肝 功不全慎用。 对孕妇、儿童的安全性尚未确立。 不用于长期维持治疗，儿童不用。,兰索拉唑 (lansoprazole; 达克普隆， takepron; 1992, 日本) 第二代，抑酸及抗 Hp 作用较 OME 强；po 易吸收，对胃酸不稳定。 泮他拉唑 (pantoprazole; 潘克洛克； 泰美尼克；1995, 德国) 第三代，为一种二烷氧基吡啶基 苯并咪唑化合物，化学稳定性较好， F 更高。,雷贝拉唑 (rabeprazole; 1998, 日本) 是新一代的质子泵抑制剂；其体外 抗分泌活性是 OME 的 2-10 倍。 对质子泵的抑制速度快于其他药， 对 Hp 有体外抗菌活性。,3. 胆碱受体阻断药 哌仑西平 (pirenzepine) (-) M1、M2-R. 100-150mg/d, 显著 (-) 胃酸分泌， (-) 蛋白酶分泌。 用于 与泌酸有关的消化性溃疡的治疗。 不良反应：消化道症状多见，口干。 替仑西平 (telenzepine) 对 M1-R 选择性阻断作用更强、持续 时间长；降胃酸作用比哌仑西平更强。 不良反应比哌仑西平少。,4. 胃泌素受体阻断药 丙谷胺 (proglumide; 二丙谷酰胺； 蒙胃顿) 与胃泌素竞争受体 (-) 胃酸 分泌、促进胃黏膜粘液合成，增强 胃黏膜的黏液-HCO3-盐屏障 抗溃 疡作用。 临床疗效不甚理想，目前很少 用于消化性溃疡。,三、增强胃黏膜屏障作用药 胃黏膜屏障包括黏膜细胞屏 障和黏液-HCO3- 盐屏障。 常用药物 前列腺素衍生物 硫糖铝 胶体次枸橼酸铋。,1. 前列腺素衍生物 (1) 米索前列醇 (misoprostol; 喜克 溃；米索普特) 强大的抑制胃壁细胞的胃酸分泌作 用，促进黏液和 HCO3- 盐的分泌，增加 黏膜血流。(-) 组胺、胃泌素引起的胃液 分泌，(-)蛋白酶分泌，保护胃黏膜细胞。,与壁细胞基底膜受体作用 (-) 腺 苷酸环化酶 (adenylate cyclase, AC) cAMP 减少，常用于非甾体抗炎药引 起的胃肠黏膜损伤、溃疡。 治疗: 100-200g, bid, 4-8W; 预防: 100g, bid. 不良反应发生率 13%, 消化道症状 为主；孕妇及前列腺素类过敏者禁用。,(2) 恩前列素 (enprostil) 作用与米索前列醇相似，持续时 间较长，一次用药抑酸作用持续 12h. 其他前列腺素衍生物 利奥前列素 阿巴前列素 曲膜前列素,2. 硫糖铝 (sucralfate, ulcerlmin; 胃溃宁；溃疡宁) 是硫酸化二糖和氢氧化铝的复 合物，在酸性胃液中凝聚成糊状粘 稠物，附着于胃、十二指肠黏膜表 面，尤其溃疡面。在胃液 pH 2-3 时 其附着作用最强。 (-) 胃酸、胃蛋白酶侵袭 促 进愈合。,每次餐前 1h 服 1g, 连服 4-6 W 为一疗程。对应激性溃疡有较好的 防治效应。 可致便秘。主要注意铝被吸收 后的不良反应，过敏、肝肾功能不 全者禁用。另可降低一些药物的吸 收及生物利用度。,3. 胶体次枸橼酸铋 (枸橼酸铋钾) (colloidal bismuth subcitrate) 胶状稳定的悬浮剂，含三钾二枸橼酸铋和 次水杨酸铋 形成粘附膜保护溃疡面。 中和胃酸作用弱，能抑制胃蛋白酶活性。 增强胃黏膜屏障功能 (促进 PG 合成、增加粘 液和 HCO3- 盐分泌); (-) Hp. 不易吸收，长期应用，血浆铋升高。神经 毒、严重肾小管损害限制其应用。 240mg, bid 或 120mg, qid.,其他增强胃黏膜屏障作用药 替普瑞酮 (teprenone; 施维舒； 戊四烯酮) 麦滋林-S (marzulene-S) 思密达 (smectine; smecta; 蒙脱石; smectite),四、抗幽门螺杆菌 (Hp) 药物 临床上治疗消化性溃疡，为使溃 疡复发率大大降低，要求达到对 Hp 的根除。 1. 单一药物治疗 铋盐、阿莫西林、甲硝唑、呋喃 唑酮、庆大霉素、红霉素、四环素等 对 Hp 都有效，但根除率均不到 40%.,2. 联合用药 胶态次枸橼酸铋钾: 240mg, bid; 阿莫西林: 500mg (或四环素 500mg), bid; 甲硝唑: 400mg, bid. 2W 为一疗程。 另：一个质子泵抑制剂 + 克拉霉 素 + 阿莫西林 (或甲硝唑), 根除率高， 毒性小 (最安全、有效方案).,3. 抗 Hp 治疗的对象 (1) Hp 相关性胃、十二指肠溃疡； (2) 难治性或复发性胃、十二指肠溃疡； (3) 已有出血、穿孔等并发症需要手术 的胃、十二指肠溃疡。 消化性溃疡总的治疗目标：缓解疼 痛、愈合溃疡、预防复发、减少溃疡相 关并发症。 治疗措施：去除病因和危险因素、 根除 Hp, 药物治疗、手术。,药物选用及评价 1. 药物的选用 H2-R 阻断剂可作为首选药物，抗酸 药、硫糖铝也可为一线药物但疗效不及 H2-R 阻断剂。 OME 可作一线药，但更多用在其他 药物治疗失败的顽固性溃疡。 米索前列醇主要预防 NSAIDS 相关 性溃疡发生。,Hp 阳性者，首先应根除 Hp, 以质 子泵抑制剂 + 两种抗生素的三联疗法 是最有效和最安全的。 2. 维持治疗 任何一种药物均必须应用维持剂量 以防止停药后复发。H2-R阻断剂、抗酸 药、硫糖铝等维持治疗，都可减少复发 率及并发症。前列腺素类可能是防止复 发的新型替代药物。,第二节 消化功能调节药 止吐药、增强胃肠动力药； 止泻药及吸附药、泻药； 助消化药、利胆药。,一、止吐药 参与呕吐的中枢调控部位: 1. 呕吐中枢 2. 化学催吐感受区 (chemoreceptor trigger zone, CTZ). 涉及的受体主要为: D2-R、5-HT3-R、M1 -R、H1-R 等。,1. H1 -R 阻断药 阻断 H1 -R, 发挥中枢镇静、止吐 作用，用于预防和治疗晕动病、内耳 性眩晕病等。 苯海拉明、茶海拉明、美可洛嗪等。 2. M -R 阻断药 东莨菪碱、阿托品、苯海索等。,3. 多巴胺 (D2) -R 阻断药 通过阻断 CTZ 的 D2 -R, 降低呕 吐中枢的神经活动，减轻轻度化学治 疗引起的恶心、呕吐，但不能有效控 制强致吐化疗药物 (顺铂、阿霉素、氮 芥等) 引起的恶心、呕吐。 使用时应注意其 CNS 副作用。 氯丙嗪、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺、 多潘立酮。,硫乙拉嗪 (thiethylperazine) 能抑制中枢 CTZ 和呕吐中枢， 有显著止吐作用。 甲氧氯普胺 (metoclopramide; 胃复 安；灭吐灵) 具有中枢和外周双重作用。 中枢作用: 阻断中枢 CTZ 的 D2-R, 发挥止吐作用。 较大剂量，作用于 5-HT3-R, 也产 生止吐作用。,多潘立酮 (domperidone; 吗丁啉； 哌双咪酮；咪哌酮；胃得灵) (-) D2-R. 不易通过血脑屏障，主要 作用于外周，具有胃肠推动和止吐作用， 作用不被 M-R 阻断剂降低。 用于：各种轻度胃瘫；慢性食后消 化不良和胃潴留；颅外伤、偏头痛、 放疗和化疗 (轻、中度) 引起的呕吐。 po 易吸收，F 低。 不良反应：头痛、促进催乳素释放 及胃酸分泌。,4. 5-HT3-R 阻断剂 选择性阻断