晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨.ppt

晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨,交大二附院肿瘤科 刁岩,目前现有的策略,NCCN 2018V2 2016 ESO-ESMO（ABC3） ASCO 2016 2017 CBCS 2018 CSCO 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018,（一）病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。 （二）内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，存在内脏危象，需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应该先给予化疗等更有效的治疗。,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,内脏危象 : (1)由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。 (2)内脏危象并非单纯指存在内脏转移。而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。 内分泌耐药：(1) 原发性内分泌耐药 : 术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2) 继发性内分泌耐药 : 术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗6个月出现进展。,内分泌耐药的定义,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018,对于既往内分泌治疗有效的患者 (TTP/PFS6 个月 ) ，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。 连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。 内分泌治疗期间，应每 2-3 个月评估一次疗效。 内分泌治疗进展后，根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018,对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持治疗。 目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。 由于HR检测存在假阴性，肿瘤进展缓慢、无复发生存时间 (RFS) 较长、单纯骨和软组织转移等特征的 ER/PR 阴性 ABC 人群仍有可能从内分泌治疗中获益。 绝经前HR+ 患者OFS后，可参考绝经后患者的治疗选择。,2018 CSCO,中国临床肿瘤学会 CSCO乳腺癌诊疗指南2018.V1.,NCCN 2018.2,2016 ESO-ESMO（ABC3）,ASCO 2016,2016ASCO：绝经后HR+MBC治疗,既往未接受辅助内分泌治疗,既往接受辅助内分泌治疗,接受他莫昔芬,接受AI,早复发（距辅 助治疗12月）,一线治疗,AI(首选非甾体类） AI + 氟维司群 AI + PAL,晚复发（距辅 助治疗12月）,早复发（距辅 助治疗12月）,晚复发（距辅 助治疗12月）,非甾体类AI 氟维司群 AI + PAL,非甾体类AI AI + 氟维司群 AI + PAL 他莫昔芬,氟维司群 +-PAL AI + 依维莫司 甾体类AI 他莫昔芬,非甾体类AI 氟维司群 AI + PAL 他莫昔芬,一线治疗,氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬,氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬（晚复发）,取决于既往治疗情况： 氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬,基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度： 雌二醇（2mg,3/日） 甲地孕酮 氟甲睾酮 再次介入先前治疗,二线治疗,三线治疗,选择依据 既往治疗 内分泌治疗敏感性,治疗方案 内分泌单药 内分泌联合 内分泌+靶向药物,常见内分泌治疗药物,TAM，TOR AI（LET，ANA，EXE） FULVESTRANT LHRH CDK4/6 mTOR,抗雌激素药物的化学结构,氟维司群研究,一线：FIRST ；FALCON 晚期：CONFIRM；China CONFIRM 其他：FANCY,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究设计,主要终点 临床获益率(非劣) 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性,探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205),氟维司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天， 之后每28天治疗) n=102,阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103,进展,进展,入组时间2006.1-2009.1,17,FIRST研究次要终点：TTP 氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月,主要数据截止期后，进展由研究者确定 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究 氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组,18,死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗 71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗 （未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47% ） 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要终点绝经后乳腺癌一线治疗,FALCON：III期研究设计,全球多中心、随机、双盲、平行对照研究 对疾病进展和生存期进行随访（FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定义相同） 计划入组450例患者以获得306个进展事件；如果真实的PFS HR为0.69，则将在双侧5%的水平上(log-rank检验)获得具有90%效力的统计学显著性意义 分层因素：既往针对晚期疾病的化疗(是/否)；可测量vs.不可测量疾病(基线时)；局部晚期vs.转移性疾病 对预设基线协变量的PFS进行亚组分析,a通过RECIST1.1进行评估，疾病恶化时的手术/放疗，或死亡(surgery / radiotherapy for disease worsening, or death)； bPFS分析时的中期分析 CBR=临床获益率；DoCB=临床获益持续时间；DoR=缓解持续时间；EDoCB=预期的临床获益持续时间； HER2=人表皮生长因子受体；HR=风险比；HRQoL=健康相关的生活质量；IM=肌肉内 PFS=无进展生存期；PgR=孕激素受体；PO=口服；ORR=客观缓解率；OS=总生存期 RECIST=实体瘤疗效评价标准；TOI=试验转归指数,绝经后女性 局部晚期或转移性乳腺癌 ER+ 和/或 PgR+ HER2- 既往未接受过内分泌治疗,氟维司群500 mg (500 mg IM, D 0, 14 & 28, 之后每28天) + 阿那曲唑的安慰剂,阿那曲唑1 mg (每日PO) + 氟维司群的安慰剂,主要终点：PFSa,次要终点,1:1,OSb ORR CBR DoR, EDoR DoCB, EDoCB HRQoL (FACT-B 总分&TOI) 安全性,FALCON：主要终点PFS,圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486 中位 PFS 氟维司群：16.6个月 阿那曲唑：13.8个月,FALCON：有无内脏疾病患者的PFS,事后交互检验p0.01 圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,无内脏转移,有内脏转移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) 中位PFS 氟维司群：22.3个月 阿那曲唑：13.8个月,存活且无进展患者比例,时间 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,存活且无进展患者比例,时间 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) 中位PFS 氟维司群：13.8个月 阿那曲唑：15.9个月,氟维司群 (n=135),阿那曲唑 (n=119),氟维司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),FALCON：OS (31%的成熟度),中位随访25.0个月 圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行 总生存期分析在死亡率为50%时进行,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%,CONFIRM：研究设计,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,入组时间2005.8-2007.8,CONFIRM：主要终点PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,氟维司群 500 mg,氟维司群 250 mg,Time (months),病人生存比例,处危险患者,至死亡中位时间（月） 氟维司群 500 mg 26.4 氟维司群 250 mg 22.3,次要终点：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be claimed as statistically significant,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后） 250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,China CONFIRM 研究设计,主要终点：PFS 次要终点：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间 Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%,35%,China CONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65,FANCY：II期研究设计,32,首要终点 CBR b （临床获益率） 次要终点 无进展生存期b（PFS） 客观缓解率（ORR） 药物的安全性,全国3个中心a、单臂、开放、II期临床试验 对疾病进展和生存期进行随访 采用Simons二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后6个月临床获益率（CBR）30%；备择假设为CBR50%；检验功效为90%，显著性水平为5%。2013年12月10日2015年1月，完成第一阶段入组，且8pts达到CR/PR/SD，进入第二阶段；至2015年9月30日，完成总共58例Pts入组。,a中山大学肿瘤防治中心、湖南省肿瘤医院、佛山市第一人民医院 b通过RECIST1.1进行评估,PFS：氟维司群一线维持治疗的PFS为16.1m,33,中位PFS：16.1个月 95% CI，10.3， not reached,PFS：从一线化疗开始计算的中位PFS为19.5m,34,中位PFS：19.5个月 95% CI，15.6， not reached,耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制剂 依维莫司,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3 TREnd ） Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7） Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。 在很多肿瘤中,都存在“cyclinDCDK4/6INK4Rb通路“异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,CDK4/6和ER信号通路,CDK4/6和ER信号通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53% Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期,晚期未治疗，NSAI 12m后复发，内脏转移48% Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 27.6m VS 14.5m p0.05 PALOMA-2 ：亚组 Palbociclib+LET VS LET mPFS: 亚裔 25.7m VS 13.9m p0.05 mPFS: 非亚裔 24.8m VS 15.9m p0.05,Palbociclib,PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS: 11.2m VS 4.6m p0.05 OS 34.9m VS 28.0m p0.05 PALOMA-3：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR = 0.44， P 0.0001） 有ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR = 0.52，P= 0.0052） PALOMA-3 ：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS: 9.2m-未达到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p0.05,Palbociclib,TREnd： II期，治疗后，内脏转移74%，78% PAL + ET VS ET mPFS: 10.8m VS 6.5m p0.05 PriorET0.05 PriorET6m 11.5m VS 6.5m p0.05,研究结果显示， Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟 MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女， Ribociclib +氟维司群VS氟维司群 mPFS（总）: 20.5m VS 12.8m p0.05 OS未成熟 一线：NR VS 18.3m 二线：14.6m VS 9.1m 亚洲63人，未获益 MONALEESA-7： III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性 Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET mPFS: 23.8m VS 13m p0.05 OS未成熟 TAM亚组： 22.1m VS 11m ANA/LET亚组： 27.5m VS 13.8m,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移. Abemaciclib单药 mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26% 继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。 Abemaciclib +氟维司群VS氟维司群 mPFS 16.4m VS 9.3m，p0.05 MONARCH-3： III期,未系统治疗!无原发性耐药!局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经后女性 Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET mPFS NR VS 14.7m (亚裔更好，肝转移患者更好！),PALOMA-3和MONARCH 2研究对比,MONARCH 2,PALOMA-3,ClinicalT注册号：NCT01942135,ClinicalT注册号：NCT021077035,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依维莫司,TAMRAD：II期, AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,依维莫司,PrECOG 0102:II期, AI耐药的转移性乳腺癌。 依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 无差异 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12级口腔炎风险从65%降至20%,一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?,疗效: PFS长短与人群状态密切相关,FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月,联合治疗是未来的一种治疗方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016