抗生素在儿科临床的合理使用分析解析.ppt

抗生素在儿科临床中的合理使用,南医大二附院儿童医院 甘卫华,导 言,抗生素是临床上使用最为广泛的一类药物：适应症广、新药品种繁多 医学界面临最严峻的挑战：抗生素的不合理使用，导致药源性疾病增多、细菌耐药的产生 值得探讨的永恒的话题：临床上如何选好、用好抗生素以达到“有效、安全”之目的 儿童作为特殊人群：抗生素在儿科的合理应用尤其重要,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素， 即在安全的前提下确保有效 合理使用抗生素的基本原则 : 1、首先要掌握抗生素的抗菌谱 2、根据致病菌的敏感度选择抗生素 3、根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素: 重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 4、 根据抗菌药物的药动学特点选择和使用抗生素 5、严格掌握适应症,抗生素使用理想目标,1. 有效控制感染，达到最佳疗效； 2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 避免导致病人体内正常菌群失调； 选药、给药途径、给药方式合理。,内 容,一、抗生素与临床相关的基本参数 二、抗生素选择的历史回顾及问题 三、儿科门诊抗生素的选择 四、儿科病房抗生素的选择 五、PICU抗生素的选择 六、目前临床使用抗生素的现状,抗生素有关的参数,药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h：平均达峰时间/小时 Cmax：平均血药浓度 AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） MIC50和MIC90最小抑菌浓度 MBC最小杀菌浓度 AUC24/MIC75，（100-125） Cmax/MIC8，（8-10）,抗生素持效时间 超过MIC的时间(TMIC) 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE） 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防,Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素 浓度依赖型抗生素,抗生素分类,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用 持续后效应-无或轻、中度 b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的 主要参数,PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物 持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应,细菌数量 死亡率 症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解 吸收 分布 代谢 排泄,二、抗生素选择的历史回顾及问题,“选择”经历了一个从简到繁的过程 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地 6070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限。 上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 这个阶段做医生比较简单,80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题 革兰阴性菌中ESBLs(超广谱-内酰胺酶)问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键,60年代出现链球菌 和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中 Seals问题,肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临 的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、 肠球菌和耐甲氧西林 肺炎链球菌的增加,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道G阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,了解各类抗生素的靶目标 寻找治疗失败后的对策,儿科可以使用的抗生素类别,-内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 抗真菌类 其 他,儿科不宜使用的抗生素 氨基甙类 喹诺酮类,-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢类,头霉素类 氧头孢烯类 碳青酶烯类 单环类 加酶抑制剂的抗生素,-内酰胺类抗生素,青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶） 广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌） 抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）,青霉素类,抗假单胞菌青霉素： 哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林 阿洛西林（阿乐欣） 福布西林（布伯） 美洛西林（诺美、力扬、欣多林） （无效时，说明可能为耐药菌） 抗G-菌青霉素： 美西林 匹美西林 替莫西林 （无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素,第一代： （无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌） 头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴 头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼 头孢拉定 （益他林、赛福定、泛捷复、克必力） 头孢羟氨苄（力欣奇） 头孢硫脒 （仙力素） 头孢塞吩 （锋塞星） 头孢替唑 （特子社复、益替欣、替拉姆） 头孢菌素 （舒复）,头孢菌素类,第二代： （无效时，可能为G+或G-耐药菌） 头孢孟多 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣） 头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺） 头孢尼西 头孢雷特 头孢替安,-内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第三代（无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌） 头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭） 头孢唑肟（法络西） 头孢甲肟（泛夫伟） 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）,-内酰胺类抗生素,头孢菌素类,抗假单胞菌三代（无效时，说明可能为多重耐药菌） 头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 复敌、英贝齐、达力欣） 头孢他美酯（力欣美） 头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥） 头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯 头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 头孢匹氨（坦莫希） 头孢地嗪（高德）,-内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第四代：(无效可能为错用） 头孢吡肟（马斯平，信力威） 头孢匹罗 头孢可定 第五代 头孢匹普,-内酰胺类抗生素,头孢菌素类,头霉素类 （C7位具有甲氧基的一组头孢菌素） 头孢西丁（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌） 头孢美唑（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌） 头孢替坦（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌） 头孢咪诺（抗菌谱与二代相似，兼抗厌氧菌） 氧头孢烯类： （抗菌谱与三代相似，兼抗厌氧菌） 拉氧头孢 氟氧头孢 （无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌）,-内酰胺类抗生素,头孢菌素类,美罗培南=美平、倍能； 亚胺倍南+西司他定=泰能 (无效时，可能为产IMP-1酶或其他耐药菌）,-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类,-内酰胺类抗生素,氨曲南 卡芦莫南 (无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌）,单环类,氨苄西林舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林 青坦威） 阿莫西林克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） 阿莫西林舒巴坦（威奇达） 头孢塞肟舒巴坦（卓立佳） 头孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）,-内酰胺类抗生素,加酶抑制剂的抗生素,大环内酯类抗生素,红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素 阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐康、搏抗、开奇、泰力特) 克拉霉素 罗红霉素,其 他,利福霉素(立复欣、立福定) 万古霉素(稳可信、万迅) 替可拉宁 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他益君定、搏乐) 伊曲康唑；伏立康唑 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) 更昔洛韦,二、儿科门诊抗生素的选择,面对患儿的思考 患儿的现症、基础疾病？ 体检的发现？ 咽部、面色、心肺、皮疹 感染性疾病的“微生物环境”状况 病毒？ 血象、CRP 细菌？ G+菌？G-菌？ 对抗生素敏感菌？ 门诊敏感菌 对抗生素耐药菌？,发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见 患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的1435， 随年龄的增长而下降 病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行？ 判断：1、是否存在感染 2、是否单纯病毒感染 3、是否病毒基础上合并细菌、支原体混合感染,了解社区与家庭的基本规律,若明确有细菌感染： 第一步：明确感染部位，局限细菌种类范围 第二步： 首先考虑 社区感染的常见细菌 其次考虑 社区感染也会有耐药菌株 再其次考虑 社区感染也会有混合感染 最后考虑 社区感染也会有新细菌感染的可能性,社区G菌、G菌感染的不同情况,社区感染中G菌多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于： 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,上呼吸道不同部位的感染菌种,咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌,下呼吸道感染记住CAP感染病原中的主要细菌,综合分析后选用抗生素应明确,针对病原菌选用抗生素,确定用药途径、剂量和疗程,监控、观察、达到控制感染的目的,防止不良反应的发生,支持和免疫治疗,把握病情，合理选用 目前口服品种有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（世福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等数10种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素,新开发的口服抗生素的特点： 1） 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性， 尤其对金葡菌敏感株 2）增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 3）组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MIC mg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大 内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次,三、住院患儿抗生素的选择,全面采集病史 围绕“诊断”进行实验室检查 影像学检查不可或缺 多方位寻找切入点，进行综合分析,医院不同，条件各异，要尽其可能 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗 血培养: 如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%， 培养阴性者需要医生用经验去选择抗生素,尽一切可能作病原学检查,注意感染的多米诺骨牌现象,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎链球菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,念珠菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,避免院内感染（再感染）,常见细菌：3849株， G-菌占59.2%， G+菌占40.8% 大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌 肺炎克雷伯菌 溶血性链球菌 其它克雷白菌 白念珠菌 铜绿假单胞菌 曲菌 鲍氏不动杆菌 毛霉菌 混合感染（平均26.6）：病毒细菌；细菌真菌； 细菌非典型微生物,警惕新细菌造成的感染,年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,菌株名称 总菌数 产酶株 % 流感嗜血杆菌 309 28 9.1 卡他莫拉菌 61 53 86.9,倍加注意细菌的耐药问题,耐青霉素肺炎链球菌耐药率,耐大环内酯肺炎链球菌耐药率,国家或地区名称 耐药% 中国香港 80 中国台湾 90.5 中国 83.3 日本 78 韩国 86 南非 3-19 南欧 20-30,社区感染中阿奇霉素的耐药率,对肺炎链球菌的耐药率为82.5 对金葡菌的耐药率为57.4 对溶血性链球菌的耐药率为88.3 对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性,（1）耐青霉素肺炎链球菌可用三、四代头孢,敏感株选用PG、头孢羟氨苄、一二代头孢、大环、林可类 耐药株加大PG剂量、三、四代头孢 耐甲氧西林肺链，用万古、耐万古者改用 替可拉宁、恶唑烷酮类，链阳霉素类 敏感肺炎链球菌（PSSP)MIC2mg/L，发生率1040,（2）第四代头孢菌素针对Amp酶,丝氨酸-内酰胺酶AmpC 头孢吡肟 头孢匹罗 特智欣,（3） 其他内酰类抗生素对水解酶稳定性好,丝氨酸-内酰胺酶ESBLs 头孢替坦 头孢美唑 克拉维酸 抑制 舒巴坦 ESBLS 他唑巴坦 碳青霉烯类,第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)， 需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)， 可以单独使用， 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！,（4）碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶, 内酰类抗生素对碳青霉烯酶（IMP-1）无效,金属-内酰胺酶 由碳青霉烯类诱导产生 不能再用内酰类抗生素 改用大环内酯类或其他,（6）万古霉素等针对甲氧西林酶,丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶,万古霉素 利福霉素 耐万古者改用 替可拉宁 恶唑烷酮类 链阳霉素类,抑制,联合用药可避免出现耐药菌株 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)：,儿童CNS感染常用 ： 头孢曲松 头孢他啶 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢菌素在CSF中占同期血浓度的 ？ 头孢呋辛1788 头孢他啶2040 头孢曲松1.59,Data on file.,注意：头孢菌素在儿童CNS 感染中的选用？,头孢曲松颅脑组织穿透力强 脑脊液中药物浓度高。,所有的内酰酶抑制剂复方抗生素不要用于 中枢神经系统感染，因为未获任何国家有关部门批准 氨曲南对G菌无抗菌活性，对病原菌未明的严重感染，必须与抗G菌药联合应用 庆大霉素主要损害前庭神经，耳蜗神经次之 阿米卡星主要损害耳蜗神经，都有听力障碍 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星 全球已出现耐万古霉素的金葡菌（VRSA)和肠球菌(VSE)(20042005年在法国已发现313例）, 特别提醒,逻辑推理 选好药物 合理治疗 分析调整,住院病儿抗生素使用的16字方针,分析原用抗生素疗效不理想的原因及可能诱生的酶类,抗生素 覆盖的细菌 覆盖的酶类 诱生的酶 宜改用的抗生素 青霉素 G菌 （） 青霉素酶 甲氧西林类 甲氧西林类 G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 万古霉素 万古霉素 G菌 甲氧西林酶 耐万古霉素 替可拉宁 二代头孢 G或G菌 青霉素酶 甲氧/ESBLs 万古/酶抑剂 三代头孢 G菌 （） ESBLs或AmpC 酶抑剂或美平 酶抑制剂类 G菌 ESBLs AmpC酶 美平 美平 G菌 ESBLs AmpC酶 马斯平 美平 G菌 ESBLs 金属酶 莫西沙星 大环内酯类,按照可能产生的酶选择抗生素,产青霉素酶新青霉素II、邻氯青霉素类、头孢菌素 产ESBLs 碳青霉烯类 、酶抑制剂抗生素或头霉素类素 产AmpC型酶四代头孢菌素、特智欣 产碳青霉烯酶不用内酰胺抗生素，改用其他抗生素 产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 耐万古霉素磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳 （立思丁） 产乙酰转移酶换用-内酰胺抗生素 嗜麦芽窄食单胞菌-天然和获得性耐药菌，首选复方新诺明， 早期、足量用药,四、PICU抗生素的选择,应该多次做培养以明确细菌 PICU多见的细菌是: 耐甲氧西林金葡菌 耐甲氧西肺炎链球菌 肺炎克雷白杆菌耐药株 铜绿假单胞菌耐药株 嗜麦芽假单胞菌全面耐药株 白念珠菌 曲菌,全面分析，重点把握，综合治疗，覆盖面广,举 例 联合万古霉素美平或其他，视培养结果和疗效渐减 耐药肺炎克或其他G-菌，美平、四代头孢、特智欣 耐甲氧肺链或金葡，万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素 多重耐药菌铜绿假单胞菌，美平、四代头孢、特智欣、大环 合并念珠菌类，氟康唑、二性霉素B吸入 合并曲菌类，伊曲康唑、二性霉素B吸入 合并毛霉菌，二性霉素B静滴 忽忘支持治疗和免疫治疗,Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】,五、目前临床使用抗生素的现状,临床抗生素使用现状,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物不合理使用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd 西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid 凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid 头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,