原发性扩张型心肌病早期诊断和预防.ppt

复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,原发性扩张型心肌病的 早期诊断和预防,孙爱军,国家863计划心血管分子诊断及预防控制研讨会,研究背景,心力衰竭的主要原因 病因不明，缺乏早期诊断和预防方法 5年病死率50% 好发于中青年男性，“和谐家庭和社会”的杀手,遗传因素所致扩心病发生率：2030 已有29个基因被确认： 肌营养不良蛋白（dystrophin） 心肌肌动蛋白（cardiac actin） 结蛋白（desmin） 核纤层蛋白（laminA/C）,Genetics in Medcine,2010 J Am Coll Cardiol,2005. Circulation,2005.,SCN5A突变可导致各类心律失常：,长QT综合征 (LQT3) Brugada综合征 病态窦房结综合征 传导系统障碍 心房静止 房颤,Nat Rev Cardiol. 2009,SCN5A突变与扩心病：扩心病是SCN5A突变的直接结果 还是继发表现？,Mcnair WP, et al. Circulation. 2005 Groenewegen WA, et al. Circulation. 2005,Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008,广泛收集原发型扩心病家系,家系患病成员的心电图,家系先证者的超声心动图,(II-1, 53岁， 起搏器植入后7年),心房、心室扩大,Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008,在扩心病家系中发现SCN5A新突变,膜片钳技术检测新突变的电生理特性,A1180V：晚期钠电流增加,失活后恢复延迟,Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008,发现突变影响钠电流致钠钙交换障碍，钙平衡紊乱引起心肌细胞凋亡,改变了扩心病原因的传统认识，对扩心病的诊断和治疗取得突破,携带者静息时QTc延长 携带者运动后QRS时限延长,提出扩心病早期诊断新策略：运动后心电图改变,基因突变携带者尚无症状时出现心电图改变， 为扩心病高危人群提供了早期无创的筛查方法。,Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008,控制心率可减轻钙平衡紊乱所致的心肌细胞损伤， 指导扩心病治疗，突破了既往扩心病对症处理的局限。,提出扩心病治疗新策略：减慢心率,Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008,基因突变导致心率加快 时舒张期钙浓度增高。,附编者按高度评价 论著及编者按同时被推荐为网页导读文章,Editorial: “该发现引导我们改变最初的观点。心脏结构改变可以是钠通道异常的直接结果，而非长期心律失常的间接后果”,Bezzina CR and Remme CA. 2008.,荷兰心脏中心Bezzina教授撰写编者按高度评价,“该研究极有意义，因为即使在缺乏遗传学证据的情况下，也可对扩心病患者进行早期诊断”。,国际扩心病领域Olsen教授高度评价,tissue and of both bundle branches were apparent. Several groups have subsequently reported SCN5A mutations in patients with DCm.53,54 Interestingly, these mutations were found in families with a heterogeneous phenotype characterized by DCM, SSS, and atrial or ventricular arrhythmias. In vitro studies of DCM-related SCN5A mutations showed diverse biophysical abnormalities, but it is still unclear which of these abnormalities is the trigger for the development of the cardiomyopathy.,“他们报道了扩张性心脏病患者SCN5A基因发生突变，有趣的是，这些突变是在以扩张性心肌病、病态窦房结综合症和房性或室性心律失常为特点的家族中发现的。体外研究显示扩张性心肌病相关SCN5A基因突变可表现为很多生物物理学异常。”,Priori SG. Nat Rev Cardiol.2009.,被Nature系列杂志引用,意大利分子心脏病与电生理室主任Priori教授,家系中的研究是否具有普遍性？ 散发DCM患者中SCN5A的突变发生率如何？ 突变携带者是否有心电图独特表现？ 致DCM的SCN5A突变分别有何特点？电生理改变是否有共性？,Further questions,散发DCM患者SCN5A基因筛查,90例DCM患者 90例心律失常（主要是房颤、房扑和房室传导阻滞）患者 195例健康对照,发现3个新的致病突变：,R225Q、A226V和I1447N 共在5位DCM患者中出现，未在健康组和心律失常组发现,携带者心电图特点：QTc延长,突变分布规律,从通道结构上看， R225Q、A226V都位于S4片段的DI区 ，是第一电压感受模块的电压感受器； 90名DCM患者中R225Q、A226V合计有4例（4/90），即非同义突变患者5例中有4例（4/5）；,通道的失活时限延长,突变电生理特性,负电压时的内向电流增加 正电压时的外向电流增加,频率依赖性峰值钠电流减少,新突变与家系突变的比较,A1180V突变携带DCM患者R225Q、A226V突变患者心电图、临床表现相似 A1180V突变通道产生的电生理特点与R225Q、A226V突变通道的相似 A1180V 和R225Q、A226V突变所引起的表型变化，不是由通道蛋白表达减少或增多引起，而是由通道功能改变引起,小 结,突变位于电压感受模块，特别是第一电压