基于GLP-1的2型糖尿病治疗.ppt

Slide No. 1 ,人GLP-1类似物利拉鲁肽 改善2型糖尿病的治疗,Slide No. 2 ,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No. 3 ,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,Slide No. 4 ,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,Slide No. 5 ,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001),进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,T2DM患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非GIP,Slide No. 6 ,胰腺,胃,心脏,大脑,肝脏,GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用,Adapted from Baggio 213157,Intestine,心脏保护 心功能,饱腹感,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素合成,Beta细胞量,葡萄糖依赖胰高糖素分泌,葡萄糖依赖胰岛素分泌,Slide No. 7 ,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No. 8 ,利拉鲁肽与天然GLP-1保持高度同源性,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,34,被DPP-IV酶降解,从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13小时，降糖作用24小时,26,Slide No. 9 ,每日一次利拉鲁肽 可达到GLP-1类似物高药理学浓度,Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/L),时间 (天),2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,Slide No. 10 ,利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用,动物实验,Slide No. 11 ,单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Data are meanSEM; type 2 diabetes patients (n=10).,Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118,Slide No. 12 ,ATP敏感性 钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,肠促胰素-真正葡萄糖依赖性 依赖葡萄糖产生的ATPCAMP放大促泌,葡萄糖,Km=7-9mM,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性Ca2+通道,Slide No. 13 ,N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖 (mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),时间 (分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂 GLP-1 输注,胰岛素 (pmol/L),Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂,GLP-1葡萄糖依赖性 促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,Slide No. 14 ,利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌,数据为平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11),安慰剂,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A12819,Slide No. 15 ,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl),利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3 (77),3.7 (67),3.0 (54),2.3 (41),Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A12819.,Data are mean SEM,Slide No. 16 ,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,Slide No. 17 ,LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据,41个国家 602个中心 4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,Slide No. 18 ,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs. SU LEAD 3,利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SU LEAD 5,利拉鲁肽 +MET 和/或 SU vs. Exenatide+MET 和/或 SU LEAD 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,饮食/运动,开始一种口服药,加另一种口服药,加第三种口服药 或开始胰岛素治疗,Slide No. 19 ,LEAD研究中患者的基线特征,Slide No. 20 ,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%,全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Met + SU LEAD-5,-1.6,-1.3*,-1.5*,-1.5*,单药 LEAD-3,51%,43%,-1.4*,-1.3,-1.2,-1.6*,-1.2*,-1.5*,-0.9,-1.3,-0.8,-1.1,-0.5,基线 A1c %,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,-1.1*,-0.8,Met 和/或 SU LEAD-6,8.2,8.1,HbA1c变化 (%),Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),Slide No. 21 ,利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平（LEAD 3）,Garber et al. Diabetes 2009,HbA1c (%),Slide No. 22 ,利拉鲁肽使HbA1c达标同时低血糖事件仍然较少,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD1-6荟萃分析 N=3967,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P),低血糖事件/患者-年,Slide No. 23 ,利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg,体重变化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-1.8*,-2.0*,51%,43%,-2.6*,-2.1*,-2.5*,-1.0*,+1.1,-2.8*,+1.6,+0.6,-2.5,-3.0,-3.2,-2.9,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,+1.0,+0.3*,-0.2*,+2.1,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Met + SU LEAD-5,单药治疗 LEAD-3,联合 Met 和/或SU LEAD-6,全部患者； *与对照相比具有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),Slide No. 24 ,利拉鲁肽可降低收缩压（SBP）达6.7mmHg,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),Slide No. 25 ,利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性,Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population,Garber et al. Lancet 2008; 373:47381,Slide No. 26 ,复合终点-平衡患者获益与风险,*p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg,Zinman et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S2912 (presented as a poster at EASD 2009),复合终点：HbA1c7%, 无体重增加，无低血糖,患者比例（）,Slide No. 27 ,利拉鲁肽的特点,迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖发生少 改善细胞功能 显著降低体重 显著降低收缩压,Slide No. 28 ,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No. 29 ,基于肠促胰素的药物分类,Slide No. 30 ,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲双胍2,43%,8.6%,97% 的氨基酸 与人GLP-1同源,53% 的氨基酸与人GLP-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,内源性人GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体,Slide No. 31 ,抗体形成: 利拉鲁肽与艾塞那肽比较,LEAD研究中8.6%的患者有抗体产生 对药效没有影响，与副作用无关 LEAD 6 利拉鲁肽与艾塞那肽头对头的比较 利拉鲁肽抗体阳性病人: 1.5% 艾塞那肽抗体阳性病人: 61%,Buse et al. ADA 2010,Slide No. 32 ,* Time of day = 07:0009:00,* Time of day = 17:0019:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,Slide No. 33 ,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,0,HbA1c目标值,均值 (2标准误) 其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,7.21%,6.95%,p0.0001,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),治疗时间 (周),2640周HbA1c水平变化(%),艾塞那肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,-0.32,-0.06,p0.0001,HbA1c的变化 (%),Slide No. 34 ,利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱,* p0.05 两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较,Mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,Slide No. 35 ,利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当,0,治疗时间 (周),艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),艾塞那肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,2640周 体重变化(kg),无显著性意义,p0.0001,-0.4,-0.9,Slide No. 36 ,轻度低血糖发生率更低 所有受试者,p=0.0131,Weeks 026,Weeks 026,艾塞那肽,利拉鲁肽,Weeks 026: two major hypoglycaemic events (exenatide group) Weeks 2640: one major hypoglycaemic event (liraglutideliraglutide group),Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),Slide No. 37 ,恶心发生率,Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值的估计治疗间差异* p0.0001,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,治疗时间(周),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受试者比例 (%),艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽 1.8 mg QD,*,Slide No. 38 ,已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点,GLP-1 受体激动剂 注射 GLP-1升至药理学水平 不受内源性分泌制约 强效 降低体重 恶心时有发生,DPP-4 抑制剂 口服 GLP-1水平在生理范围内升高 受内源性分泌水平的限制 疗效适中 体重无变化 耐受性良好,Slide No. 39 ,药理浓度的GLP-1才能够恢复其降