当代药物不良反应的特点与对策.ppt

当代药物不良反应的特点与对策,2,何谓药品不良反应,药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。 1999年11月25日，国家发布了药品不良反应监测管理办法，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。,3,明确ADR的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,4,怎样实践合理用药,必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学 必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度 必须具有良好的医德医风 坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药 品放心工程的通知”(2003年7月16日)。,5,一、当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重,6,1. ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,7,来自国家ADR中心的报告,2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,8,FDA不良反应报告数量,1990年 83310 1991年 83517 1992年 117718 1993年 136836 1994年 148597 1995年 154558 1996年 189073 1997年 228611 1998年 232470 1999年 258125 2000年 245650 2001年 286755,注1：19982001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告 注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。 注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。,9,FDA-ADR报告的来源,由表可知，报告的主体是企业,10,耒自美国的报告,资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析,J A M A 1998;279:12001205,11,美国1994年统计,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: 心脏病 743,460例 肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网,12,门诊患者ADR发生率,背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35% 方法：前瞻性Cohort研究(1999,112000,3) 对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药 结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%, 阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% 3,多因素分析：并用药物种数显著相关 结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。 N Engl J Med 2003;348：15561564,13,美国ADR的特点(19761995),发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3% 类型: A型34%, B型66% 患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多 剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2% 报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多 上市时间: 以上市两年内新药发生率最高 致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44% 致残性ADR:永久性致残227例(19781997), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40% 危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93% 药物相互作用越来越多 根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412,14,美国社区家庭医疗的ADR,调查410名用药居民，对照组（未用药）420名 ADR发生率，新居民（第12个月用药者） OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月） 主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5 并用药数的影响 56种OR为2.0，78种OR为2.8，9种OR为3.3 预防率：据分析55%的ADR是可以预防的 Arch Intern Med 2001; 161:16291634,15,非住院老人ADR越来越多,美国麻省总医院与Meyer研究所 时间:1999.7.12000.6.1 方法: 定群方法 对象: 非住院老人30397例 结果: 共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防) 分类: 严重578例次(38.0%可预防); 危及生命与死亡244例次(42.2%可预防) 原因: 处方阶段246例次(58.4%) 用药监护256例次(60.8%) 不遵医嘱89例次(21.1%),16,非住院老人ADR越来越多,致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2% 结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,17,来自英国的报告,英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。 B M J 2002;324:6,18,来自欧盟的报告,据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。 Scrip 2002;2733:2,19,围生期严重药物不良反应,最近美国FDA报告1997年11月2000年12月共收到ADR报告50万份,其中婴儿、小儿(2岁)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及药物17种 有4种药物占全部ADR的38%,即帕维单抗(palivizumab)、氧化亚氮、静注吲哚美辛、西沙必利 其中100例(41%)死于用药的第一个月,204例(84%)死于用药的第一年 B M J 2002; 325:1132,20,WHO公告,“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。 现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。,21,2. 撤出市场的药品越来越多 （以FDA撤出的药品为例）,R OTC 总计 1993年 255 93 348(70) 1994年 304 102 406(62) 1995年 191 60 251(82) 1996年 226 53 282(121) 1998年 177 88 265(90) 1999年 352 72 424(83) 2000年 316 156 472(98) 2001年 248 72 320(56) 注:括弧内数字为同年批准的新药,22,最近20年FDA从市场撤出的药品,23,最近20年FDA从市场撤出的药品,24,最近其他国家撤出市场的药品,抗精神病药 舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使 用29个月），主要原因：引起心律失常 和猝死。最近英国和欧共体经再评价重 新批准限制在临床研究中应用. 抗病毒药 索立夫定，日本1993年撤出（使用1个 月），主要原因是相互作用。 抗呕吐药 瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使 用41个月），主要原因是引起再障。 免疫调节药 奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个 月），主要原因是与安慰剂相比死亡率 高。 抗抑郁药 奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球 发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤 出，先是瑞典，后为荷兰。 牛源性药 生长激素、 脑活素、胰肽酶、明胶等， 主要原因是疯牛病。,25,Janssen-cilag公司：自动撤出氟哌利多(Droperidol) Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium) 芬兰、土耳其、西班牙 撤出尼美舒利(Nimesulide) (西班牙于 1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每 百万发病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康 2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68) Clin Pharmacol Therap 2002; 72: 596597 美国PCG要求： 撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但排除妊娠和未避孕者肝功不全及勿与肝毒药并用免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。 以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,19851988为4.39%, 1989 1992为1.96%, 19931996为1.56%, 19972000 为5.34% Scrip 2002; 2744/45: 24,最近撤出市场的药品,26,3. FDA近年来修改说明书状况,FDA于19801999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。 限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。 限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。 限于安全原因，剂量下调的占79%。 限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。 鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学药效学 FDA对新药剂量修改的速度越来越快，19951999（5年）与19801984年（5年）相比，增加了3.15倍。 FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。 Reaction, 2002; 920:5(2002年9月21日）,27,2002年FDA等国要求修改说明书的药品,奈法唑酮 (警告:肝衰) 氯氮平 ( 警告:心肌炎) 奥氮平 (标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷) 司他呋啶 (标签:运动无力) 依诺肝素钠 (警告:心瓣膜修复者禁用) 齐拉西酮 (标签:QTc延长者禁用） 罗非昔布 （标签:心血管疾病慎用） 米索前列醇 （标签:除去孕妇禁忌证） 西罗莫司 （警告:肝动脉栓塞） 阿司匹林 （标签:禁用于16岁儿童） 赛来昔布 （标签:警惕老年人GI和肾脏反应) 巴氯芬 （警告:禁止鞘内给药时突然停药）,28,2002年FDA等国要求修改说明书的药品,丙戊酸盐 （标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑 病,甚至致死） 他莫昔芬 （警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞） 唑尼沙胺 （标签：高热、脱水） 丙泊酚 （标签：18岁者禁用） 曲珠单抗 （标签：心脏毒） 甲氟喹 （标签：各种精神病禁用） 戊地昔布 （标签：严重过敏反应和皮肤反应) 麦角胺咖 啡因栓 （警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周 围缺血） 舍曲林 （标签：禁与匹莫齐特并用） 帕珠单抗 （标签：变态反应）,29,新药的安全性受到质疑,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。 JAMA 2002/287:2215,30,4. 医疗差错与ADR日益增多的原因 英国Audit委员会(2002年),医师诊治病人时间过短 新药的开发已扩展到更多的新领域 医疗的复杂性增加 医疗的专业性增加 新药越来越广泛地使用 原有疾病患者或老年人更易发生 BMJ 2002; 324: 931932,31,我国增多的原因,经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本 开大处方，多药并用, 尤其是中药加西药 错误、夸大宣传，误导患者 中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。 专业知识缺乏或不懂装懂,32,药物代谢大多是先 经I 相反应 I 相反应主要依赖细胞色素氧化酶（CYP450）等多种药酶 药酶受基因调控，故有变异性，基因变异在人群中超过1%者，即为基因多态性 目前已鉴定出哺乳动物有37个CYP450家族，88个亚家族，参与人体药物代谢的主要是CYP1、CYP2、CYP3、CYP4共约15个亚型。,5. ADR的机制越来越复杂 以药物代谢遗传多态性为例,33,基因多态型的种族差异,34,N-乙酰转移酶的遗传多态性,N-acetyltransferase 2 基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因 研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odds比为2.87（95% CI 1.32-6.23） 进一步研究发现NAT-2 6/6 和NAT-2 6/7的odds比均为4.02 特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的3倍时，应即停药， 3倍可继续治疗 Hapatology 2002; 35: 883889,35,N-乙酰转移酶的遗传多态性,最近发现风湿性关节炎（RA）患者中84.1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.5% 为此，RA患者发生ADR的危险性是健康人的约5倍,36,药物相互作用越来越多,西药+西药 西药+中药 中药+中药 食品+药品,37,致残的药物相互作用,克拉霉素+麦角胺 维拉帕米+普萘洛尔 氟尿嘧啶+左旋咪唑 红 霉 素 + 西咪替丁 美国19781997共发生永久性致残227例,其中药物相互作用为5例,38,致死的药物相互作用,对乙酰氨基酚+乙醇 庆大霉素+二性霉素 苯妥英+异烟肼 胺碘酮+造影剂 劳拉西泮+氯氮平 喷司他汀+环磷酰胺 匹罗齐特+克拉霉素 三唑仑+阿米替林,氟西汀+氯氮平 美贝地尔+硝苯地平 氟脲嘧啶+索立夫定 美贝地尔+美托洛尔 西伐他汀+吉非贝齐 特非那定+多种被CYP3A4代谢药物 阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物,美国19761995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死。,39,危及生命的药物相互作用,伊曲康唑+特非那定 卡马西平+地尔硫卓 克拉霉素+麦角胺 环磷酰胺+吲哚美辛 依那普利+别嘌呤醇 洛伐他丁+吉非贝齐 氨甲喋呤+萘普生 对乙酰胺基酚+华法林 胺碘酮+地高辛 卡马西平+红霉素 西咪替丁+美沙酮 环丙沙星+茶碱 雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 环孢素+地尔硫卓 地高辛+阿普唑仑 地高辛+红霉素 美国19761997年共发生1520例, 其中184例为药物相互作用所致,地高辛+伊曲康唑 地高辛+喹尼丁 布洛芬+锂盐 氨甲喋呤+复方新诺明 美托洛尔+氟西汀 咪达唑仑+舒芬太尼 硝苯地平+镁 诺氟沙星+茶碱 苯妥英+胺碘酮 苯妥英+氯霉素 苯妥英+西咪替丁 普萘洛尔+氟西汀 罗红霉素+地高辛 索他洛尔+地尔硫卓 链霉素+泮库溴铵 布洛芬+芬太尼,40,住院老人常发生的严重药物相互作用,时间：1994年1月1日2000年12月31日 对象：65岁老人共909例，对照组为25807 51896例 结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重 优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天 1周内并用，OR为6.6 2周内并用，OR为5.7 3周内并用，OR为4.9,41,住院老人常发生的严重药物相互作用,地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天 1周内并用，OR为11.7 2周内并用，OR为9.2 3周内并用，OR为8.5 ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天 1周内并用，OR为20.3 2周内并用，OR为24.0 3周内并用，OR为31.9 JAMA 2003; 24189: 16521658,42,6. ADR造成地损失越来越大,由于ADR的不断增加，给个人、家庭、社会及国家造成了严重的损失。 致残性ADR 美国19781997共发生227例永久性致残，其中56%被法院终审 结论，需追究医师责任的病例32%、多部门责任 22%，医院责任19%，其他方面27%。 赔偿，陪审团裁决59%的病例需赔偿，支付2万1.27亿美元，平均每例430万美元。 Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 13171412,43,6. ADR造成地损失越来越大,致死性ADR 美国19761995年因药物ADR致死共447例 结论：法院终审追究医师责任的病例占 44% 赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支 付3.5万900万美元，平均每例1,061,318美元 Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 13171412,44,6. ADR造成地损失越来越大,危及生命的ADR 美国19771997年共发生846例，占同期不良反应报告总数的15% 11%为肯定，63%为很可能，26%为可能 A型反应7%，B型反应93% 主要药物为中枢神经系统药物、抗菌药物、免疫抑制剂等 发生原因：50%为ADR，35%为变态反应，11%为药物相互作用，4%为处方错误 上述ADR中, 50%可以预防，25%可以通过临床药师工作加以防治 赔偿：陪审团裁决36%的病例需赔偿，支付2万1.27亿美元，平均每例3,127,890美元 Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 13171412,45,二、 药品ADR最新动向,预测可以减少的ADR； 至今尚有争论的ADR； 老药又发生新的ADR; 观点发生改变的ADR； 人们长期忽略的ADR。,46,例1：COX-2抑制剂 心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例) 1991.1-2001.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年龄50-84岁。 结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70 (P=0.058)，最近用药者RR为1.93 (P=0.024)；反之，剂量在25mg并不增加CHD的危险性， RR为1.03 (P=0.299)。 赛来昔布的RR为0.96，最近用药者RR为0.88。 其它NSAIDs不增CHD的危险性。 Lancet 2002;360:1071-1073,预测可以减少的ADR：,47,肾脏毒性：罗非昔布的IC值(Information Component Value) 大于赛来昔布 类磺胺药反应：两药均有 胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例 生殖影响：延迟或阻止排卵 精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。,48,为此，FDA要求在标签中增加禁忌证为： 活动性胃溃疡、活动性胃肠道出血、活动性肠炎 明显的肝功不全或活动性肝病 严重肾病或恶化性肾病 注意事项增加： 应用最小剂量 勿与同类或相似药物并用,49,COX-2抑制剂 最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制骨折的愈合，而非选择性NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。 J Bone and Mineral Research 2002; 7: 14 最近报告， COX-2抑制剂可增加精神异常，包括精神错乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，迄今赛来昔布已有11/291例；罗非昔布己有2/149例，值得临床警惕。 Reaction 2002; 910: 2,50,第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分别是肝衰、肺栓塞、心梗） 在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝胆反应10份，血液系统反应8份 为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药,例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病,51,胰岛素增敏剂致肝脏毒,英国有关数据库研究，调查了服用口服降糖药的 44,406例 2型糖尿病人，其中605例诊断为肝脏病（53.2人/万人/年），其中57例与胰岛素增敏剂相关（ 5人/万人/年），是西方国家非酒精性肝病中最常见的肝脏病。胰岛素增敏剂可使约10%的患者ALT升至ULN的10倍，其中10%因肝衰死亡。 Reactions 2003:944,52,例1：口服避孕药（OC） 目前使用的OC有三代产品： 第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮 第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮 第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮,2.至今尚有争论的ADR,53,争 论 的 焦 点,第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？ 致静脉血栓： 第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中以R506Q因子或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为3.5。 European Heart J 2002;23:984990 致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3,54,致卒中：第一、二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7, 2.4, 2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低 致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的OR为2.75 (1.246.09)；,55,先灵制药的观点,现有资料表明，第三代OC致静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他OC则为5例 提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用OC,56,新口服避孕药与血栓栓塞病,2000年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC BMJ 2003 ; 326 ：257,57,口服避孕药与宫颈癌,用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为5年、59年、 10年，结果RR分别为1.1、1.6和2.2，尤其是HPV阳性的妇女，RR更高，分别为0.9、1.3和2.5。 Lancet 2003;361:1159-1167,58,例2:激素替代疗法（HRT）增加心脏病危险 以前认为HRT可防治多种绝经后的疾病，如心脏病、阿尔茨海默症、严重抑郁症、尿失禁和骨质疏松症 HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法 最近有三项RCT证实，HRT不仅无益于上述疾病，而且增加心脏病的危险，服药第一年增加50%；另一项RCT服药3年略有增加；第三项RCT表明，在用药后6个月发生卒中的危险性增加1倍 结论：最近美国心脏病学会和北美绝经学会已将HRT治疗指南改为对症治疗，而不推荐预防使用，主要用于减轻妇女绝经期症状和改善更年期综合征。疗程尽可能缩短（12年）,59,HRT的不良反应,2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划) （平均随访5.2年），原因是HRT疗法（药物为倍美安：结合雌激素0.625mg/d，醋甲孕酮2.5mg/d）与安慰剂相比， RR 浸润性乳腺 1.26 冠心病 1.29 脑卒中 1.41 静脉血栓栓塞病 2.00 骨折 0.76（即减少24%） 直肠癌 0.64（即减少36%） Ann Internal Med 2002;137:273 为此，FDA于2002年12月公告了17种新致癌药物，雌激素名列其中。,60,HRT增加卒中和痴呆的危险,新近公布的雌、孕激素对认知功能影响的(WHIMS)研究表明： 1999年5月1999年12月共纳入4,532名无痴呆的绝经后妇女，以改良简易智力状态检查量表（3MSE）评估，每年1次，共5年，结果显示，HRT组妇女痴呆发病的危险是安慰剂组妇女的2倍(HR为2.05)。在61例确诊为痴呆的妇女中，HRT组占40例（66%），安慰剂组占34%。 JAMA 2003；289：2651; 2663;2673,61,对HRT不良反应的三点看法,HRT是不近相同的，WHI试验所用的雌激素和合成孕激素只是HRT的一种形式，它不能代表对其他生理性替代药的评估 接受HRT的女性中，有的本身就存在雌激素代谢异常，其可能是罹患癌症的高危人群 雌激素代谢的优、劣状况可决定HRT不良反应的大小，特别是2-羟雌激素与16-羟雌激素的比例（2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险 美国顺势医学咨询中心 陈爽,62,FDA批准低剂量倍美罗 (prempro),最近，美国FDA根据WHI研究结果，批准HRT的替代产品倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安) 减少28%，孕激素减少40%。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。 Mkt L 2003; 30: 20,63,例3 . 镇痛剂并不增加肾病的危险性,方法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师 时间：1982.111995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能 药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他NSAIDs, 14年服用12片为未用组 结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。,64,服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性,55ml/min 1.5mg/dl,65,3.老 药 的 新 ADR 例1.己烯雌酚与子女尿道下裂,用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为0.09%, 表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。 Lancet 2002;359:11021107,66,最近共研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50% 在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80% 长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001; 158: 892898,例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折,67,驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现 国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗菌药39例，IVIGs 33例，OKT3 39例 其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高 其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999; 158;11851194,例3. NASIDs 与无菌性脑炎,68,非典型抗精神药 Koller等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。 Am J Med 2001; 111: 716723,例4. 抗精神病药与糖尿病,69,奥氮平增加糖尿病的发病率,1987.62000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者, 随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。 BMJ 2002;325:243245,70,加拿大报告：19921998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年 出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关 结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7） BMJ 2001; 323:655658,例5. 抗抑郁药致上消化道出血,71,方法：丹麦北Jutland医院1991.1.11995.12.31，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率 结果： 1、用药组有55例上消化道出血，O/E比是未用药者的3.6倍，即3.1人/千人/年。 2、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，分别为12.2 和5.2，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。 3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。 4、主要药物：氟伏沙明西酞普兰=舍曲林 氟西汀帕罗西汀氯米帕明 Arch Intern Med 2003;163:59-64,SSRI与胃肠道出血,72,例6 抗精神病药与心脏毒,方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。 结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1 .73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量600mg，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。 BMJ 2002；325：10701072,73,英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附表）,注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟 Sippi Sley CJ et al. BMJ 2001; 323:666669,例7. 抗抑郁药与IHD,74,荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周 特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002; 22:9698,例8. 抗抑郁药与性功能,75,SSRI与自杀意念相关,最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。 Mkt L 2003; 30:23,76,FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见,例9. 他汀类与横纹肌溶解症,77,他汀类并发横纹肌溶解症,Ann Pharmacothe 2002; 36:288295,(美国,1997.112000.3),78,例10. 干扰素的ADR 近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronA a-2b）和罗扰能(Rebetron a-2a)的安全性作如下重大修改： a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病 使用中应密切监查各项临床与实验室指标 一旦出现病情加剧，应立即停药 对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药 罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性白细胞0.5109/L或血小板25109/L即应停药(最近罗氏推出第二代聚乙二醇干扰素2b派罗欣、PEGASYS，Peginterferon疗效提高不良反应减少) 干扰素a-2b和干扰素 喷鼻剂不仅可致鼻出血，且疗效不确切，至今未获FDA批准 Reactions 2002; 896:3,79,最近发现此类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/千/年 尤以60岁老年人居多（与未用者相比，RR为4.32；如与皮质激素类药物并用，则RR高达6.2 ) 1972.71998.6 共有46,776例服用此类药物，其中确诊跟腱病704例，有38例跟腱断裂 最近用药30天，发病率是未用者的2倍（RR为1.9） 停药前3090天，则发病率不增加 结论：老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素类药并用 BMJ 2002; 324: 13061307,例11. 氟喹诺酮类与跟腱病,80,左氧氟沙星致跟腱病,比利时药物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是老年人多，平均年龄68岁。一半患者同时使用了皮质激素。平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。个别患者发作时间为48小时。左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需使用10年以上才会出现。 Folia Pharmacotherapeutica 2002 ;29:63,81,加替沙星的不良反应,致老年人心动过缓性晕厥2例 Reactions 2003;950。 致严重低血糖75例（日本 2002.62003.2），其中58例为糖尿病人，为此要求修改说明书 Scrip 2003; 2831:20。 与格列苯脲（优降糖）并用可致严重低血糖（血糖为47mg/dl） J Pharmacy Technology 2002：319320。,82,例12. 氯雷他啶与尿道下裂,瑞典药物安全委员会最近对氯雷他啶（克敏能）的安全性进行了再评价，在调查2780名儿童中发现15 例男童尿道下裂，发生率为0.54%,而不用药的自然发生率仅为0.2%。提请医师、药师高度警惕。 Scrip 2002; 2472:2,83,近年来有大量报告，慢性肾衰患者(CRF)皮下注射EPO发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA) 截止2002年11月，全球已发生PRCA 155例，均被骨髓活检证实，另有112例证实有抗EPO抗体，从而使其疗效降低 发生PRCA时间平均为11个月（192个月） FDA要求将EPO必须储于28，并要求改为静脉注射 英国药物安全委员会已禁止使用EPO，挪威则要求修改标签将皮下注射改为静脉注射,EPO,例13. 致单纯红细胞再生障碍性贫血,84,例14 抗癫痫药与胎儿畸形,方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。 结果：在740个胎儿中有28个（3.8%）发生严重畸形；对照组239例未服药的胎儿中，只有2例（0.8%）发生严重畸形。在严重畸形中，中枢神经畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，内脏畸形4例，其它3例。神经导管未闭症的发生率为8/740，是芬兰国家标准的14倍。 主要药物：卡马西平 10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，合并用药9例 Neurology 2003;60:575579,85,例15. ACEI与血管再狭窄,意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素。 Am.J Cardiol 2003;91:154158,86,4.新药的ADR 例1.罗非昔布与无菌性脑炎,新近FDA公告：5例罗非昔布致无菌性脑炎，其中女性4例，男性1例，患者无无菌性脑炎、红斑狼疮、混合性结缔组织的病史，1例有风湿性关节炎病史，患者在用推荐剂量112天后，出现2个或多个无菌性脑炎的指征。其作用机制不明，可能是一种原发性中枢神经系统对药物作用的反应(另：最近又发现2例） Arch Intern Med 2002; 162:713715 Scrip 2002; 2733: 23,87,澳大利亚报告（2002.3） 氯沙坦 28例 伊贝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦 2例 坎地沙坦 0例 缬沙坦 0例 注：近报告l例坎地沙坦致血管神经性水 肿（Pharmacotherapy 2002；22：1760）,例2. AT拮抗剂与血管神经性水肿,88,奥帕拉特(Omapatrilate, Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭 EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利组为0.68% 目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI3倍多 主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡 机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢 处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002; 895:3；Lancet 2000; 356:608609；BMS date 2002.3.20,例3. 奥帕拉特与血管神经水肿,89,利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程5d（平均19.1d），有9例发生血小板减少，约下降30%79%，其中有6例血小板降至100mg/kg、2周，可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为1040mg/kg，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少， 为此Pharmacia 27232726,例4. 利奈唑烷（Linezolid）的ADR,90, 致 TTP 1998年3月FDA批准上市的新一代抗血小板药，号称“超级阿司匹林”，商品名为波立维(Plavix)，我国是2001年8月上市 据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(TTP)，发生率为1/24万，也有人认为是1/100万，而噻氯吡啶（抵克立得）的发生率为1/16005000。 19921997年服用本品者约为300万人，共发生112余例TTP，死亡60例，死亡率为33%，正常人发生率为3.7/100万/年，死亡率10%20%,例5. 氯吡格雷的ADR,91,另一报告2万多例服用本品患者中，发生11例TTP，其中死亡1例 为此FDA要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象 值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用 救治方法：血浆交换 Arch Intern Med 1998; 129:394405 N Engl J Med 2000; 342:17731777,92, 增加CABG的不良事件 最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高约10倍(6.8% : 0.6%)，同时,8h内的拨管率和5d内的出院率均降低 Am Coll Cardiol 2002; 40: 231237,93, 致系统性红斑狼疮,最近报告,4例老年人服用氯吡格雷后引致SLE,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性,停药后可逐渐恢复 Arch Inte