海南大学药物合成缩合反应.ppt

药物合成,制作者：王世范 主讲者：王世范,第四章 缩合反 应,Condensation Reaction,知之不如好之，好之不如乐之,学习的三种境界,缩合反应： 两个或两个以上分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1. Aldol缩合 （羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,机 理 a： 碱催化 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH,1 Aldol缩合,H2SO4 HCl TsOH,机 理 b： 酸催化,1 Aldol缩合,Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合,a. 与含-H醛酮的反应（羟甲基化）,Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合,应用,Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合,b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）,Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合,Aldol缩合 3). 分子内缩合 二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：,如果有多种成环选择，则一般都形成五、六员环。,Aldol缩合 4)含不同-H 醛酮之间的反应,a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,Aldol缩合 4)含不同-H 醛酮之间的反应,b 烯胺法：,2. 不饱和烃羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）,2. 不饱和烃羟烷基化（Prine）,如果用HCl作催化剂则生成,芳香醛或少数不含-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生双分子缩合，生成-羟基酮。,3 芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）,机理：,能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素B1催化效果良好。,当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基 酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：,5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。,呋喃西林,呋喃唑酮,4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应 1）Reformatsky（雷福尔马特斯基） 反应,醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到-羟基酸酯。,机理,这个反应不能用Mg或Li代替Zn, 因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。 用溴代物较多，因为活性适当。,应用,4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应 1）Grignard（格氏反应）,Victor Grignard,French chemist, Nobel Prizewinner in 1912 for Grignard reagents， the author of some 170 publications on his researches Born: Cherbourg, 6 May 1871 Died: Lyon, 13 December, 1935,Grignards academic experiences,Victor Grignard had a strange start in academic life for a chemist - he took a maths degree. When he eventually switched to chemistry, it wasnt to the mathematical province of physical chemistry but to organic chemistry.,Grignards academic experiences,While attempting to find an efficient catalyst for the process of methylation (甲基化）, he noted that Zn in diethyl ether（乙醚）had been used for this purpose and wondered whether the Mg/ether combination might be successful. Grignard reagents were first reported in 1900 and Grignard used this work for his doctoral thesis in 1901.,Grignards academic experiences,In 1910, Grignard obtained a professorship at the University of Nancy and in 1912 was awarded the Nobel prize for chemistry which he shared with Paul Sabatier who had made advances in Nickel catalysed hydrogenation.,Grignard reagents,An important class of extremely reactive chemical compounds used in the synthesis of hydrocarbons(烃), alcohols, carboxylic acids, and other compounds. The reaction of Grignard reagents with aldehydes（醛） to form alcohols is of particular importance in the laboratory.,Grignard reagents,Chemically, a Grignard reagent is an organic magnesium halide（卤化镁） dissolved in a nonreactive solvent（溶剂） (typically dry ethyl ether). Air is usually excluded from the reaction vessel, e.g., by flushing it with nitrogen.,Reactions of Grignards,1）vigorously with compounds with active hydrogens- OH, NH and others,Reactions of Grignards,2）enthusiastically with all kinds of C=O bonds,Example,3) This is a fantastically good way of making carboxylic acids. After the reaction of the Grignard with carbon dioxide, addition of mineral acid liberates the carboxylic acid. So we can convert an alkyl bromide to an acid - our first C-C bond-forming reaction!,History of organometallic compound with magnisium,Meyer and his students (1888) P. Lhr the first paper H. Fleck special reaction P. A. Barbier apply it to synthesis V.Grignard use it in synthesis systematically with proper solvent,二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱,机理,影响因素:,例:,例,抗疟疾药常洛林,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 一、 -羟烷基化反应,芳烃的-羟烷基化:Lewis酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生F-C反应生成-羟基乙醇,二、 -羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 电子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,Michael加成碳负离子与,-不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成1,5-二羰基化合物的反应。机理：,不对称酮的Micheal加成,Micheal反应的应用,易于消除的曼尼希碱,Micheal反应的应用,Michael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物,其它碱和其它,-不饱和化合物也可进行Michael加成。,Micheal反应的应用,Michael加成是制取1,5二羰基化合物的最好方法!,Micheal反应的应用,思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5-己酮酸,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting试剂,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Ph3P=CHR的制备,Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应机理,Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位子确定，没有重排。,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应的应用（增长碳链）,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应的应用（增长碳链）,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,例, 酸性很强-活泼,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,例, 活性稍弱于,例, 用醇钠强碱作催化剂,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成，-不饱和酸的较好方法之一,例,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,第四节 ,-环氧烷基化（Darzens反应）,-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成环氧化 合物称、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,机理,通式,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应） 醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）,第四节 ,-环氧烷基化（Darzens反应）,R1、R2最好有一个是芳基或是,机理,第四节 ,-环氧烷基化（Darzens反应）,例,第四节 ,-环氧烷基化（Darzens反应）,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应（双烯合成）,第五节 环加成反应,反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：,1. Perkin反应 芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物 是,-不饱和芳香酸：,第五节 其它缩合反应,2. 大环联姻缩合 （二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）,3. Claisen酯缩合反应,讨论： Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到-二羰基化合物。 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。,4. 交叉Claisen酯缩合：,5. 狄 克 曼 酯 缩 合 反 应（ 分子内Claisen 酯缩合）,二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。,用于制备五元和六元环-酮酸酯,发生分子内酮酯缩合时, 总是倾向于形成五元环、六元环。,6. Robinson并环反应,即Michael加成与羟醛缩合