《芳环上的取代反应》PPT课件.ppt

第九章 芳环上的取代反应, 25.1 芳环上的亲电取代 在没有取代基的情况下，芳香族化合物可以起亲电取代反应(H被取代)。这类反应使芳烃成为各种衍生物，在合成上有广泛的用途，对于它们的机理也进行了比较全面的研究。大多数亲电取代反应是照下列模式进行的，即亲电试剂进攻芳环，生成-络合物，然后离去基团(H)以正离子形式离去。,通常第二步快于第一步，即-络合物的生成是决速步，这种机理也称为Ar-SE. 25.1.1 -络合物 络合物又称为Wheland络合物或芳基正离子。有的络合物可,以分离鉴定。例如，2,4,6-三甲基苯与 EtF和BF3在低温下反应，生成熔点为-15C的固体，加热后分解成乙基化产物：,有的络合物可以用NMR检测出来。例如，苯在超强酸(HF- SbF5-SO2ClF-SO2F2)中，-134C下生成的络合物的13C NMR的化学位移为：C(3): 178.1; C(1), C(5): 186.6; C(2), C(4): 136.9; C(6): 52.2. 说明正电荷主要分布在1，3，5位碳原子上(这种络合物的酸性很强，pKa-10).,在以上例子中，介质的亲核性非常弱，不会进攻络合物；在一般的亲电取代实验条件下， 络合物的寿命很短，用光谱方法检测不出。,在某些特别的反应中由反应产物可以推测络合物的存在。例如，在下列反应中生成的螺环化合物可能是由络合物起分子内反应生成的,25.1.2 本位取代 亲电试剂除了进攻苯环上没有取代基的碳原子外，也会进攻已经有取代基的碳原子，这在硝化和卤代反应中是早已知道的现象。硝化反应中的本位进攻研究较多。例如，在对甲基异丙苯的硝化中，除了正常的产物外，大约还生成10%的对硝基甲苯：,为什么在甲基邻位特别活泼，为什么有对硝基甲苯生成？对这些问题的研究导致提出Ipso机理。,对甲异丙苯在0C硝化时(硝化剂为CH3CO2NO2)，能分离到顺二烯和反二烯e( 41)，此外还有g( 41)、c( 8)和对硝基甲苯(10)若用H2SO4处理二烯e，则导致e定量地转变为g,硝化中间体d的命运，取决于溶剂在浓H2SO4中，它几乎全部重排为邻位取代苯鎓离子f(benzenium ion)，再失去H+，得产物g在H2SO4水溶液或亲核的有机溶,剂中， d能被亲核试剂捕获，得到ee曾被分离，并鉴定 因此对甲基异丙苯的最活泼位置是C1，中间体d优势地生成，以前观察到的C2上明显的高活性，其实是由于硝基从C1位迁移到C2上的结果。所以对邻间对分速率因子也产生了怀疑。,Perrin发现，在Ipso取代中，离去基的离去能力为：H+I+Br+NO2+Cl+. 所以如下的反应中溴被取代的情况也会发生。,亲电试剂进攻在烷基取代的碳上也会发生，但烷基是很差的离去基团，其结果不是重排到邻位，就是被亲核试剂结合到对位，形成如e那样的中间体。 25.1.3 络合物 芳环上的-电子同烯键上的-电子一样，也可以与亲电试剂，如Br2，I2，Ag+，HCI等生成络合物，它们的性质不同于络合物。例如，苯与HCl生成的络合物没有颜色，也不导电，苯与DCl生成的络合物分解后，回收的苯不含氘；而苯与HCl和AlCl3生成的络合物有颜色，导电，苯与DCl和AlCl3生成的,络合物分解后回收的苯中含有氘。因此，有人提出：在芳环的亲电取代反应中先生成络合物，再变成络合物，最后得到取代产物：,25.1.4 动力学同位素效应 当一个反应进行时，在决定反应速率的步骤中发生了反应物分子的同位素键的断裂，将显示初级动力学同位素效应。最常见的是，反应物分子中的氢被氘取代后，反应时有速率上的不同，这种变化称为氘同位素效应，用kH/kD表示。例如下列反应,有动力学同位素效应，说明质子是在决速步的失去的：,在芳香亲电取代反应中，氘同位素效应接近于1，说明碳氢键不是在决速步断裂的：,在2,4,6-三叔丁基苯的溴化反应中， kH/kD=3.6，这是由于在络合物中Br和H分别位于环平面的前后，失去H+变成产物时，迫使体积大的溴原子挤在两个邻位叔丁基之间，位阻使k2变小，成为决定反应速率的步骤：,25.1.5 定位规律 亲电取代反应中取代基的定位首先是根据取代基是给电子或吸电子推测它们是使芳环活化或钝化，再根据取代基的电效应(场效应及共振效应)来推测其主要产物为邻、对位或间位取代。,三种芳基正离子的共振结构中，进攻邻、对位都有一个特别不稳定的结构式(电子受体与带正电荷的碳原子直接相连)，它们的能量较高，而间位进攻所产生的芳基正离子相对较为稳定,因此主要生成间位产物。,三氟甲基是电子受体，它的场效应为I，亲电取代中生成的三种芳基正离子的共振式为：,氨基是电子给体(给电子取代基)，使芳环活化，它的场效应为I，共振效应为+M，前者较弱而后者很强，它的定位作用应根据共振效应推测。在取代反应中生成的三种芳基正离子的共振式为,显然，进攻邻对位都有一个特别稳定的共振式，所以主要生成邻对位取代的产物。,卤素原子是电子受体（吸电子取代基），它们使芳环钝化，它们的场效应为I，共振效应为+M，但前者强于后者。I效应使它们成为电子受体，而共振效应则使亲电试剂进攻邻、对位生成的芳基正离子比进攻间位生成的芳基正离子更稳定，因为前者的共振式中都有一个特别稳定的结构：,因此，卤素虽然使亲电取代的速率比苯慢，但却主要生成邻对位取代产物。,按照给电子能力的大小可以将常见的取代基排列如下：,25.1.6 分速率系数 一元取代苯(C6H5R)分子中苯环上某一特定位置与苯分子中一个位置相比较，起取代反应的相对速率，称为这一位置的分速率系数，分速率系数用fo, fm, fp表示。 一取代苯起取代反应生成一取代产物的总速率常数为,苯起同一反应的速度常数为：,kH为苯分子中一个位置起取代反应的速率常数。一取代苯起取代反应生成三种一取代产物的比例与每一个位置的速度常数有关，,分速度常数就是取代苯的某一位置的分速度与六分之一苯的反应速度相比：,取代产物的百分含量可从实验求得，所以可以从式(1)、(2)、(3)中解出ko-R、km-R和kp-R：,等，把这式子和,代入上面的分速度常数表达式，即得实际可以计算的分速度常数表达式：,分速度因素可用竞争法测定。例如，将等mole的苯和甲苯与少量硝酸在乙酐溶液中, 30C下反应，生成产物用色谱分析，所得硝基苯与硝基甲苯mole数之比为1:27，硝基甲苯中邻、间、对异构体分别占58.1、3.7和38.2%。而甲苯和苯的反应速度比实际上与它们的产物量有关：,把上述数据代入(4)、(5)、(6)式，即可求出各分速度因子：,分速度因子大于1说明反应活性大于苯；甲苯中各位置的分速度因子的大小也就反映了定位效应。,一些化合物在氯化反应中的分速度因子(Cl2, HOAc, 25C)：,甲基化(CH3Br, AlBr3, 29C),25.2 亲电取代在有机合成中的应用 25.2.1 硝化反应 硝化反应的应用范围很广，芳环上有活化和钝化取代基的化合物都可以硝化。导人一个硝基以后芳环的反应活性显著降低，选择适当的反应条件容易将反应控制在一硝化的阶段，改变试剂和反应温度也可以得到二硝基，甚至三硝基化合物。多硝基化合物容易爆炸，硝化又是一个强的放热反应，升高反应温度必须注意安全。 稀硝酸是一个硝化能力很弱的硝化剂，只能用于高度活化的芳环的硝化,浓硝酸可以通过自催化作用产生NO2+离子：,是硝化能力中等的硝化剂：,浓硝酸和浓硫酸的混合物产生的NO2+离子浓度高，是硝化能力强的硝化剂：,发烟硝酸和浓硫酸的硝化能力更强：,在工业上用混酸作硝化剂产生大量废酸，造成环境污染。采用固体酸性催化剂，如酸性白土、高酸性的 Nafion（全氟化离子交换树脂的商品名）和硝酸作硝化剂是一种值得注意的方法。 烷基苯用硝酸盐浸渍的蒙脱土硝化，对位选择性很高。镧系元素的盐可以用作硝化反应的催化剂，例如，苯、甲苯和萘在 Yb(O3SCF3)3存在下可以用计量的稀硝酸硝化，避免使用过量的强酸。 氮的氧化物也可以用作硝化剂，如 NO2O2，NO2O3。 硝酸溶于乙酐中生成乙酸和硝酸的混酐：,用作硝化剂可以避免酚类或胺类被硝酸氧化，在有的例子中邻位异构体的产率较高：,硝酰盐(nitronium salts)如: NO2+ BF4, NO2+ PF6, NO2+ CF3CO2是亲电能力很强的硝化剂，可以在低温下进行硝化：,反应机理与一般的硝化反应不同，NO2+与底物生成相遇络合物(encounter complex）的一步是决定反应速率的步骤。,25.2.2 卤化 环上有给电子取代基的芳环或活性高的芳环，如萘，在溴化或氯化时可以不加催化剂。例如：,苯环上没有给电子取代基或有吸电子取代基时，溴化或氯化都只能在Lewis酸(FeBr3, AlCl3等)催化下进行。 酚或芳胺的溴化或氯化容易得到多取代产物，如用NBS或NCS作试剂，则可以得到单取代产物：,苯乙酮与溴反应，如果只加如催化量的AlCl3，得到甲基溴化产物；如用过量的AlCl3，则得到环上溴化产物，这时起反应的是苯乙酮与AlCl3生成的络合物,碘的亲电能力最弱，只能使酚、芳胺等活性大的芳环碘化：,其他芳环的碘化，要在一种氧化剂(如HNO3，HIO3等)存在下才能进行，其作用可能是将碘氧化成更强的亲电试剂，可能是I+。例如：,芳环可以用(CF3SO2)2NF进行氟化。不过一般由芳胺经重氮化后用Schiemann反应合成氟化物。,25.2.3 磺化 磺化的基本试剂是SO3，它与H2O，HCl，HF，有机磷酸结合生成的硫酸、焦硫酸、氯磺酸、氟磺酸是磺化能力不同的磺化剂；SO3与硝基甲烷、吡啶、二恶烷生成的加合物则是和缓的磺化剂。 磺化是可逆反应，不过在低温下，逆反应的速率很慢，实际上是向生成磺酸的方向进行。 工业上用硫酸作磺化剂，往往产生大量废酸，有的芳烃，如萘，已经采用在氯代烷中用SO3磺化的方法。 用氯磺酸磺化可以得到磺酸或磺酰氯：,25.2.4 FriedelCrafts烃化 Friedel-Crafts烃化反应的催化剂是Lewis酸，常用的有AlCl3(活性最强)，FeCl3，ZnCl2，BF3， H2SO4， H3PO4等，卤代烃、烯烃、醇都可以用作烃化剂。,在烃化反应中，容易生成多烃基化产物，烃基可能重排，生成的烃化产物也会重排，因此，在不同的反应条件下可能得到不同的产物。例如：,需要注意的是，烷基化反应实际上是可逆的，巳在环上的烃基可能丢下来或转移到另外的位置上，例如：,25.2.5 Friedel-Crafts 酰化 Friedel-Crafts酰化是合成芳酮最重要的方法，常用的催化剂是AlCl3。酰基离子的盐如MeCO+SbF6经合成出来，用它来进行酰化反应，不需要再加催化剂，但酰化能力较弱。因此，用AlCl3等催化的酰化反应中进攻试剂可能是酰基正离子的络合物：,甲苯的酰化主要生成对位产物：,可能是由于试剂的体积大阻碍了邻位产物的生成。 常用的酰化剂为酰氯，酸酐也可以用作酰化剂，但要增加催化剂的用量(2 mol以上)：,羧酸可以直接用作酰化剂，如用AlCl3作催化剂，要用3 mol以上，因此，常用HF、硫酸、甲磺酸、聚磷酸等作催化剂。,反应活性很高的芳环，如芳基醚、稠环芳烃、噻吩等的酰化可以只用少量催化剂，甚至不加催化剂，这时常用的催化剂为FeCl3，ZnCl2，I2等。芳环上有硝基、磺酸基时（除非另有强给电子取基存在），不起酰化反应。因此，硝基苯可以用作酰化反应的溶剂。 分子内的酰化可用于环的生成。例如：,第一步生成的酮必须还原，否则不能进行酰化，如环上有强活化基团，则可以进行连续酰化,酰化反应中溶剂往往会影响产物的组成，可以用过量的芳烃作溶剂，其他的溶剂有CS2，MeNO2， PhNO2等。 酰化反应中的催化剂研究得很多，发现了一系列可溶性催化剂，三氟甲磷酸（ triflic acid，TfOH）和它的各种盐，如三氟甲磺酸铋，Bi(OTf)3。酸酐或酰氯与三氟甲磺酸反应生成混酐，它直接使芳环酰化，不需要加别的催化剂,工业上则发展了一系列固体催化剂，如各种类型的分子筛。 25.2.6甲酰化反应（formylation）,用甲酸的酰氯作酰化剂理论上可以得到芳醛，但是用制备酰氯的方法从甲酸得不到酰氯，只得到CO和HCl。1897年Gattermann L和Koch J C用AlCl3和CH2Cl2作催化剂，将CO和HCl气体通人反应混合物中，得到了芳醛。例如：,反应中要加少量氯化亚铜。在这样的实验条件下，苯不起反应，因此可以用作溶剂。若用AlBr3代替AlCl3，苯也可以甲酰化。CO和HCl可以由甲酸与氯磺酸加热产生：,1960年Olah G A合成了甲酰氟(bp: 29C)，它在BF3催化下也可以使芳烃甲酰化。,1907年Gattermann用HCN(甲酸的酰胺)作酰化剂，在AlCl3和 HCl催化下使芳烃酰化，也得到芳醛，但产率不高。HCN有剧毒，使用不便，后来改用Zn(CN)2和HCl代替，用于酚和酚醚的甲酰化，得到了较高的产率。例如：,认为反应的中间体是这样的结构：,1915年Hoesch K将Gattermann反应推广，用腈代替HCN来制备芳基酮。但一般用多元酚为原料：,Vilsmeier反应是用DMF为酰化剂：,25.2.7 芳基重氮盐的偶联反应 芳基重氮离子也是一种亲电试剂，由于它的亲电进攻能力弱，只能进攻高度活化的芳环，如酚和N,N-二取代芳胺。 25.2.8 邻位金属化 19 3 9年Gilman H发现苯甲醚与烷基锂反应生成邻位金属化产物：,锂原子容易被亲电试剂取代生成各种取代产物。例如：,以后陆续发现了一系列金属化定向基(directed metallation group，DMG)，如 CONEt2，OCONEt2，NHCOOBu-t等，它们都有一个氧原子或氮原子，能与烷基锂中的锂原子络合，引导烷基夺取芳环邻位上的氢，生成邻位金属化产物，后者继续与各种亲电试剂反应，生成邻位取代产物：,25.3 芳环上的亲核取代 芳环上的亲核取代也是一类重要反应，有许多实际应用。芳环上亲核取代反应的机理比较多样，有些反应机理还不十分清楚。 25.3.1 加成-取代机理(SNAr) 芳环上的吸电子取代基例如硝基，使环上的电子云密度降低，使邻位或对位上的卤原子容易被亲核试剂取代。 氯苯与浓的氢氧化钠溶液在常压下回流几天也不起反应，要在压力下加热到300C以上才能转变成酚钠。邻和对硝基氯苯与氢氧化钠溶液一起加热就可以水解成硝基苯酚：,邻对位上硝基增加，使水解更容易。,当然，也可以与其它亲核试剂反应：,卤原子是很好的离去基团，但其它基团也可被取代，其中常见的可被取代的基团以及它们的活性次序大致如下：,所以下列取代也能发生：,这种芳香族亲核取代的机理是怎样的呢？根据前人巳做的研究，认为可能是双分子反应，因为在上述的反应中，底物浓度和亲核试剂的浓度都与反应速度成正比。但与脂肪族的SN2反应不同之处是，它是先加成、后离去，称为SNAr：,这种机理的证明，最好的证据莫过于中间体被分离得到。确实，在1902年一个叫Meisenheimer的化学家就分离得到了下列化合物：,因此这种化合物就叫做Meisenheimer络合物。,人们用现代分析手段对这种络合物的结构进行分析，都证实了上述结构是正确的。例如下面这个化合物的1HNMR谱中只有两组单峰，一个是甲基质子的信号，另一个是苯环上两个质子的信号，证明两个甲基是完全相同的，两个苯环氢也是完全相同的。,Meisenheimer络合物之所以稳定，是由于硝基极强的吸电子共扼效应分散了负电荷；如果硝基处在离去基的间位，没有吸电子共扼效应传递到间位，这种亲核取代反应就难以发生，下面的反应就非常清楚地说明，只有处于硝基邻、对位的卤素才可以被取代：,硝基也是易于被取代的基团。但在下面这个反应中，处于两个甲基中间、位阻较大的硝基被取代掉！这是因为由于两个甲基相“挤”，该硝基不能与苯环共平面，因而不能与苯环共轭，所以它不能使对位的硝基活化，所以对位的硝基难以被取代；相反，对位的硝基却活化了该硝基，所以它被取代掉。,由于与上述的例子相似的理由，下列两个化合物的活性很小，与氯苯相似：,SNAr反应有中间体生成，因此是两步反应。那么哪一步是慢的决速步呢？在大多数情况中，第一步加成是总的反应的决速步，因此离去基团的性质对反应速度影响不大。下列反应中，离去基团分别为Cl、Br、I、SOC6H5和SO2C6H5时，反应速度差别不大：,如果消除是决定反应速率的步骤，则离去倾向大的Y，反应速率特别快。下面反应的相对速率为：,当Y=Cl, Br, I时，速率变化不大，氟化物起反应的速率较快，是由于它的场效应特别强，能使中间体的稳定性增加。,不仅硝基，其它吸电子基团也能对芳香族亲核取代起到活化或加速反应的作用，甚至还可以有插烯作用：,25.3.2 与SNAr有关的反应 Smifes重排是分子内的亲核取代反应。例如：,其通式为：,其中X为S，SO，SO2O，COO；Y为OH，SH，NH2，NHR等的共轭碱。,芳香族硝基化合物与氰离子反应，生成羧酸，羧基在原来硝基的邻位，而绝不在间位或对位(von Richter重排)：,最初认为这是SNAr机理的一个特例: CN进攻硝基的邻位，硝基成为NO2离去，生成的睛在反应所用的条件下水解成羧酸。后来发现睛不可能是反应的中间产物，因为2-硝基萘起反应后生成1-萘甲酸，而l-萘甲腈在反应条件下不能水解成羧酸，并且 NO2离子也不是反应的主要产物。后来发现在反应中有氮气放出，说明在反应过程中有NN键生成。由此提出了下面的机理：,在反应过程中有取代的邻亚硝基苯甲酰胺生成，这是一个稳定的化合物。用别的方法合成它后，在重排条件下，也得到了相应的羧酸。最后，在 H218O溶液中进行重排反应，经检验，生成的羧酸中有一半的氧来自溶剂，与上述机理相符合。 25.3.3 消除-加成机理 卤代芳烃在液氨中与氨基钠或氨基锂反应，卤原子被氨基取代，生成芳胺，在有的反应中氨基在卤原子原来的位置上。例如：,有的反应中氨基移到了原来卤原子的邻位：,而在另一些反应中，得到以上两种类型的产物的混合物,邻、间和对溴甲苯生成的取代产物都是混合物：,如卤素的两个邻位都被甲基取代，则不起反应,这些实验事实很长时间无法解释。1953年J.D.Roberts用14C同位素标记的底物做氨化反应揭示了这类反应可能是先消除卤化氢成苯炔、再由氨负离子对苯炔进行加成：,约一半产物的氨基不在原来标记的碳上。这种反应中不可能有重排，最好的解释是首先发生了HCl的消除，而且在这么强碱性的条件下也完全可能的：,生成苯炔后NH2负离子对它的加成中两个位置几乎是等同的，所以得了约1:1的产物：,1-位用14C标记的氯苯与NaOH水溶液在较高温度下反应，也生成异构的产物：,这种结构究竟能不能生成？后来人们捕捉到了用其它方法生成的苯炔，给苯炔的存在以有力的证明：,同时也说明苯炔可以用其它方法产生，例如现在一种非常好的产生苯炔的方法就是用羧基重氮盐：,但是苯炔确实是非常活泼的中间体，实验测定苯炔的生成热为49120kJmol-1, 说明它非常不稳定。它的第三个键实际上是两个sp2杂化轨道在侧面重迭而成的，因此重迭程度很小，与一般的炔烃很不相同。,根据苯炔机理，一些以前无法解释的实验结果就可以得到解释。例如，邻溴甲苯在氨解时生成约1:1的邻甲苯胺和间甲苯胺，这是完全可以理解的：,邻氯三氟甲苯氨化只生成间(三氟甲基)苯胺，因为生成这个产物的中间体中负电荷距强吸电子基更近而相对更稳定：,间氯(三氟甲基)苯的氨解看似可以在两个方向消除，但由于三氟甲基邻位的氢的酸性大而更易消除，因此产物一边倒地生成间(三氟甲基)苯胺：,对氯(三氟甲基)苯在消除步骤只能生成4(三氟甲基)苯炔，由于三氟甲基距离较远，对加成步骤的影响很小，因此生成两种可能的加成产物的混合物，其分量接近相等,在消除加成机理中甲氧基的影响表现在氧原子吸引电子的能力上，因此，氯代苯甲醚与氨基钠反应的产物与氯代(三氟甲基)苯相似。,在消除加成机理中甲基的影响很小，因此，从溴代甲苯的三种异构体反应都得到混合物。,25.