药物相关性肾小管间质疾病诊治进展.ppt

药物相关性肾小管间质疾病 诊治进展,上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科 王 琴 2009-6,流行病学,在新药不断涌现、药物广泛应用，药物导致肾损害的相关报道越来越多： 在医院获得性急性肾损害(AKI)病例中约占8-60； Schetz M.Curr Opin Crit Care.2005 在重症监护病房急性肾衰竭(ARF)病例中约占19-25; Pannu N.Crit Care Med,2008 在慢性肾脏病(CKD)基础上发生ARF的病例中约占35; Zhang L.Clin Nephrol.2005 在上海地区综合性医院住院ARF患者约占28.9%； 上海市急性肾衰竭协作组：车妙琳，严玉澄等.中华医学杂志.2009,药物性肾损害的分类,肾小管间质损伤(DAIN) 急性肾小管间质损伤 慢性肾小管间质损伤 肾小球损伤 肾血管损伤,谌贻璞. Chinese Joumal of Medicinal Guide,2008,药物相关性 急性肾小管间质疾病,常见致病药物,抗微生物药（-内酰胺类抗生素、磺胺药、利福平等） 解热镇痛药（NSAIDs、COX-2抑制剂等） 抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥等） 利尿药(呋塞米、氢氯噻嗪、氨苯喋啶等) 抗溃疡药（法莫替丁、西咪替丁、奥美拉唑等） 其他 （别嘌呤醇、华法令等）,发病机制,包括体液免疫和细胞免疫 药物作为半抗原与肾小管基底膜结合，改变肾脏自身蛋白的免疫原性，诱发机体免疫反应；,Jerome Rossert. KI, 2001,发病机制,细胞免疫主要涉及巨噬细胞及T细胞；体液免疫主要导致嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润及局部补体活化。,,诊 断,较为公认诊断标准： 近期有过敏性药物用药史 全身过敏反应 NSAID类药导致不常见 尿检查异常 无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型镜下血尿或肉眼血尿，轻度至中度蛋白尿(NSAID引起者蛋白尿可达重度) 短期内出现进行性肾功能减退,近端和(或)远端小管功能部分损伤及肾小球功能损害。B超示双肾大小正常或偏大 凡具备以上1，2及3和(或)4者，临床诊断可以成立 非典型病例常无2，必须依靠肾活检病理检查确诊,病 理,A.急性肾小管坏死（HE） B.肾小管空泡样变性（HE）,L.J. McWilliam. Current Diagnostic Pathology.2007,病 理,C.间质性肾炎伴随淋巴、单核细胞，嗜酸性粒细胞浸润（HE） D.间质性肾炎伴随肉芽肿形成（HE）,L.J. McWilliam. Current Diagnostic Pathology.2007,诊 断,DAIN患者肾脏摄取67镓的核素扫描为阳性。 有助于DAIN诊断。,Jerome Rossert. KI, 2001,治 疗,去除病因 立即停用引起变态反应的药物，避免再次使用。部分病人停用可疑药物后肾功能几天内可恢复; 营养及支持治疗 DAIN可致ARF，而ARF常伴有蛋白质高分解代谢，加上入量限制可致营养不良,应予营养支持。 须积极处理水、电解质、酸碱的紊乱,如有肾脏替代指针可予以肾脏替代支持治疗；,,治 疗,肾上腺皮质激素治疗 血清肌酐轻微升高，或停药35天肾功能显著恢复的病人，多无需激素治疗 强的松 3060mg/d,至少连续应用4周 重症肾衰竭者，可甲强龙 0.5g/d连用3天,然后改为口服强的松,并逐渐减量,维持24个月 对不适合肾活检，而临床高度怀疑DAIN者可用强的松 1mg/(kgd)口服23周，作为诊断性治疗,早期应用,短疗程,多中心、回顾性研究 61例肾活检证实为DAIN,激素治疗组 vs 无激素治疗组,E Gonzalez et al.KI.2008,完全缓解组 vs 部分缓解组,E Gonzalez et al.KI.2008,激素治疗时机与最终血清肌酐,E Gonzalez et al.KI.2008,激素治疗无效,单中心、回顾性研究 12年间肾活检患者证实AIN,激素治疗组 vs 保守治疗组,Michael R. Clarkson1.NDT.2004,治 疗,4. 细胞毒药物 对糖皮质激素没反应或肾活检显示无或轻度间质纤维化者，可予糖皮质激素治疗的2周内加用细胞毒药物如CTX 2mg/(kgd)配合治疗，如果用药56周肾功能仍无改善，则停药。如果肾功能有改善则继续用环磷酰胺12个月，并逐渐减糖皮质激素 使用免疫抑制药前最好进行肾活检确诊DAIN，因为当病变超过1014天即可出现肾间质纤维化，此时使用免疫抑制药则弊大于利 细胞毒类药使用时间不宜过长,防止药物副反应,Kelly CJ.The Kidney.2004 Preddie DC.Clin JASN.2006,治 疗,促进肾小管上皮细胞再生 冬虫夏草: 刺激小管上皮细胞表皮生长因子(EGF)的表达;诱导小管上皮细胞c-myc高表达;减轻溶酶体损伤;保护Na-K-ATP酶活性;改善血流动力学和能量代谢 促红细胞生成素: 减少小管上皮细胞凋亡,促进再生;维持血管内皮完整,直接刺激内皮细胞有丝分裂和血管形成,,药物相关性 慢性肾小管间质疾病,常见致病药物,镇痛剂 含马兜铃酸类中草药 免疫抑制剂（环孢素、他克莫斯等） 锂制剂 其他,发病机制,较为复杂，不同药物机制不同。 马兜铃酸肾病机制,病 理,L.J. McWilliam. Current Diagnostic Pathology.2007,肾小管萎缩、间质纤维化（masson）,诊 断,明确的用药史； 肾小管功能明显受损和（或）肾小球功能下降的临床及病理表现； 排除其他原因造成的肾小管间质疾病；,镇痛剂肾病的诊断,CT扫描：特异性100%， 敏感性92% A.肾脏体积缩小： a+b103mm(男),96mm(女) B.形状凹凸不平 C.肾乳头钙化影,N Vadivel.KI.2007 Marc E. De Broe.JASN.2009,镇痛剂肾病的诊断,静脉肾盂造影： 肾盂增宽，肾盏杯口变钝； 肾盂、肾盏充盈缺损； 肾乳头形成环形影； B型超声： 肾体积缩小，无特异性,,治 疗,尚无良好疗法 停服可疑药物； 加强血药浓度的监测； 部分患者肾上腺皮质激素可能有效； 对症治疗：纠正水、电解质及酸碱平衡， 控制高血压、贫血等；,药物是把