儿童时期2型糖尿病(PPTminimizer).ppt

儿童青少年2型糖尿病,首都医科大学附属北京儿童医院 内分泌科 倪桂臣,糖尿病的病因分型,1型糖尿病:自身免疫性 特发性 2型糖尿病:胰岛素抵抗 胰岛细胞损害 妊娠糖尿病:妊娠期间发生糖尿病。增加新生儿畸形，巨大儿和新生儿低血糖的发生 特殊类型糖尿病:病因相对明确.,糖尿病的临床阶段,糖尿病自然病程中患者血糖控制状态可能经过的阶段 1糖尿病前期：血糖调节正常-糖调节受损（一级预防） 2糖尿病：高血糖（二级预防） 3并发症：一种或多种并发症，无器官功能障碍（三级预防） 4糖尿病致残或早亡,T2DM是指以胰岛素抵抗为主体的胰岛素相对性缺乏，或胰岛素分泌受损为主体的伴有或不伴有胰岛素抵抗所致的糖尿病。多发生在成人。 儿童时期T2DM发病率有逐年升高的趋势。 主要危险因素肥胖,高血压,生活方式不和理，运动减少 是T2DM的。遗传因素也起着重要作用。,世界各国2型糖尿病流行趋势,80年代以来WHO报告的结果，有以下特点 一急剧增加 1994年 1.20亿 1997年 1.35亿 2000年 1.75亿 2003年 1.94亿 2010年 2.39亿 2025年 将突破3.00亿,二 发病年龄年轻化 不少国家儿童2型糖尿病已占糖尿病儿童的50%-80%,儿童2型糖尿病的问题已引起人们的极大关注 北京儿童医院近年已确诊2型糖尿病者约60例,三 各地发病状况差异巨大 从不足0.1%直到50% 患病最高地区是 美国Pima印第安人 四 发病率增加最快的是从穷到富急剧变化 着的发展中国家 前3位国家:印度,中国,美国,流行病学(一),美国印第安那州Pima部落：15-19岁人群 1996年2型糖尿病比1988年增加54%。 为世界2型糖尿病发病最高地区。 美国辛辛那提地区: 10-19岁人群 1982年 0.7/10万 1994年 7.2/10万 12年后增加10倍,佛罗里达3所大学的糖尿病研究中心: 1994-1998年 5-19岁 723例 588例 T1DM 94例 T2DM 41例 在诊断糖尿病时无法分型，经过5年T2DM人数从8.7%增到19.9%,94例 2型糖尿病：77例 发生酮症酸中毒：9/77 1型糖尿病：17例 酮症：9/17 以后证实为2型糖尿病,流行病学（二）,65届ADA会10余篇汇总 青少年2型糖尿病的发病率：11.5% 确诊平均年龄: 12.83(岁) BMI: 3310(kg/m2) HbA1c: 9.4%3% 日本 1997年 6.2/10万.,我国儿童青少年2型糖尿病情况,天津 1998年 报告28例2型糖尿病 北京 近2-3年 诊断60例(北京儿童医院) 上海 约20几例 目前我国缺乏确切的儿童青少年2型糖尿病发病率资料 需全国进行合作,病因及发病机理,一.遗传异质性,多基因 为重要因素. 1 阳性家族史：38%的兄妹及1/3的后代 有糖尿病和糖耐量异常. 2 同卵双胎：7080%；异卵双胎：17%. 3 父母均有2型糖尿病,子女中50%有 DM；12%有OGTT的异常.,最近报导45%-80%双亲中至少有一个患2型糖尿病,74%-100%在第一代或第二代有患糖尿病的家族史. 选自:Alberti G,et al:Consensus Workshop Group. Type 2 diabetes in the young: the evoiving epidemic. Diabetes Care 2004; 27(7):1798-1811,65届ADA会议报告,一级亲属糖尿病家族史：9% 二级亲属糖尿病家族史：44% 一级合并二级亲属糖尿病家族史：25%,Gilliam等对3396例参加家族史进行研究 T1DM ：家族史（+）57% T2DM ：家族史（+）84% 混合型 ：家族史（+）70% 说明在所有糖尿病类型中，家族史阳性者普遍存在,4 与2型糖尿病有关的基因: (1) 胰岛素受体底物-1基因(IRS-1): 是胰岛素信号传导分子.当IRS-1的浓度,结构或活性异常时胰岛素信号在胞内传导受阻胰岛素抵抗. 肥胖者的脂肪细胞IRS-1的表达量仅为正 常人的50%或更低,故可作为预测胰岛素 抵抗和2型糖尿病的指标.,(2) 解偶联蛋白(UCP2)基因: 定位在11q，此区与高胰岛素血症及肥胖 相连锁. (3) 线粒体基因突变: 多数报导线粒体tRNA基因突变的病人均 为2型糖尿病，临床表现多样化，很难分辨是1型或2型糖尿病.,(4) 尚未达成统一意见的基因: 如：磺脲类受体基因； ATP敏感的钾通道亚基基因； 载 脂蛋白b基因； 脂蛋白脂酶基因； 瘦素受体基因等. (5) HLA-DR4(6p21-23)与2型糖尿病的亚型 有关.,二 环境因素: 1 肥胖：存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗：胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用明显，周围组织对葡萄糖的氧化，利用障碍，胰岛素对肝糖元生成的抑制作用. 游离脂肪酸（FFA）刺激胰岛B细胞分泌胰岛素高胰岛素血症损害胰岛B细胞功能.,中心性肥胖是促发2型糖尿病的重要因素: 内脏脂肪堆积胰岛素介导的葡萄糖清 除率胰岛素抵抗脂代谢紊乱和高 血压. 腹内脂肪/全身脂肪.临床可用腰/臀比值估计. 目前成人只用腰围即可反应中心性肥胖,瘦素: 由167个氨基酸组成的蛋白质，通过抑制脂肪合成，调节机体脂肪的储存. 全身皮下脂肪均有瘦素的表达. 正常情况下，脂肪堆积瘦素胰岛细胞超极化状态抑制胰岛素分泌脂肪同化作用脂肪储存,病理状态下，某些原因使瘦素受体敏感性胰岛细胞去极化促进胰岛素分泌高胰岛素血症. 肥胖2型糖尿病的发病机制可能为瘦素抑 制胰岛素分泌能力下降，导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗.,肥胖存在明显高胰岛素血症使胰岛素 与受体的亲和力胰岛素的作用受阻 胰岛素抵抗需要B细胞分泌和释放更 多的胰岛素高胰岛素血症 糖代谢紊 乱和B细胞功能不足的恶性循环B细胞 功能严重缺陷2型糖尿病.,2.不合理饮食: 目前认为脂肪摄入过多是2型糖尿病的重 要环境因素之一. 空腹胰岛素水平与脂肪中不含双键的饱和脂肪酸(SFA)摄入量呈正相关. 食用水溶性纤维可在小肠表面形成一种 高黏性液体，对肠道的消化酶形成屏障，延缓胃的排空，延缓糖的吸收. 因此多纤维饮食可改善胰岛素抵抗，降低血糖.,果糖可加重2型糖尿病患者的高胰岛素血 症和高三酰甘油血症. 三.胰岛素抵抗(IR): 是指需要超过正常的胰岛素方能在胰 岛素的效应器官(肝脏,骨骼肌及脂肪组织 )产生正常的生理效应.IR的发生可在受体 前,受体及受体后.,1.受体前缺陷: 胰岛素基因的突变产生结构异常的 胰岛素，使之生物活性下降或丧失. 干扰与受体的正常结合.,2 受体缺陷: 是指受体的结构和功能的异常.如数目减少，亲和力，与胰岛素结合，结构异常多为胰岛素受体基因突变. 自1988年至今已有50多个基因位点. 3 受体后缺陷: 是指胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所起的一系列代谢过程的异常.,糖尿病诊断标准,1.糖尿病症状任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/L(200mg/dl) 或 2.空腹血浆葡萄糖(FPG) 7.0 mmol/L(126 mg/dl) 或 3.OGTT试验中 2hPG11.11mmol/L(200mg/dl),糖尿病临床诊断(一),1 起病较缓慢; 2 糖尿病家族史; 3 超重或肥胖85%； 4三多一少症状; 5 黑棘皮样变;. 6 很少有酮症酸中毒发生;12/128(9%),糖尿病临床诊断(二),7 发病年龄平均为14.72.2 Glaser 报告2型糖尿 病最小年龄5岁 8 男:女=1:1.22 9 阴部念珠菌感染 10 高血压或高血脂,黑棘皮病 Acanthosis Nigricans,黑棘皮病：皮肤色素增生、角化过度、疣状增殖为特征。 临床分型： 真性：单基因遗传，家族史（+） 假性：与内分泌疾病相关 药物性：烟酸或皮质类固春醇 恶性：与肿瘤尤其与腺瘤有关 混合性：与综合征相关（矮妖精）,机制不明：与胰岛素过度刺激棘层细胞和（或）成纤维细胞过度增长有关 与胰岛素抵抗相关 A型胰岛素抵抗综合征：胰岛素受体基因突变、严重胰岛素抵抗（高胰岛素血症伴或不伴IGT）、黑棘皮卵巢雄激素过多 B型胰岛素抵抗综合征：胰岛素受体自身抗体（+）、胰岛素难控制糖尿病、黑棘皮、卵巢雄激素过多,多数患者有自身免疫病 相关疾病： 肥胖， 多囊卵巢综合征， 2型糖尿病，,表 现,初始时：皮肤色素沉着、灰棕或黑色、干燥、表面粗糙 逐渐：增厚、细小乳头瘤样丘疹、天鹅绒状、触之柔软 进展：疣状、大赘生物皮肤纹理增宽。 部位：颈、腋下、腹股沟、腹腰部,实验室诊断标准(一),1 血糖： 血浆静脉葡萄糖氧化酶法 血糖浓度表示 : mmol/L(mg/dl) 中华医学会糖尿病分会建议在我国人群中采用WHO(1999)诊断标准,(1)糖尿病: 空腹7.0(126) 糖负荷后2h11.1(200) (2)糖耐量异常(IGT): 空腹7.0(126) 糖负荷后2h7.8(140)和11.1(200) (3)空腹血糖异常(IFG): 空腹6.1(110) 7.0(126) 糖负荷后2h7.8(140),2 尿糖: 阳性 3 尿酮体: 阴性或阳性 4 空腹血胰岛素水平: 正常或偏高 5 空腹血C肽水平: 正常或增高,6 胰岛素释放实验:了解B细胞分泌功能，数量，胰岛素抵抗. 正常人: 空腹IRI 525uU/ml. 3060 min ：为高峰，是基础值的51倍. 180 min ：恢复到基础水平. 1型DM：低平. 2型DM：与正常人相似的反应，但其高峰延迟至120180min，且血糖与胰岛素分泌高峰不平行。,7 C肽释放实验: 空腹血C肽值1.5ng/ml，应考虑T2DM的可能. 若2年后空腹C肽值1.5ng/ml，则支持T2DM的诊断. 8 胰岛自身抗体: 阴性. 如：谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)：胰岛细胞抗体(ICA)等,9 血脂测定: 总胆固醇；甘油三脂；低密度脂蛋白；高密度脂蛋白 10 HbA1c 11 尿微量白蛋白 12 肝肾功能 13 眼底,2型糖尿病治疗,一 饮食治疗: 目的：维持标准体重，矫正已发生的代谢紊乱，减轻胰岛B细胞负担. 原则：儿童期T2DM多为肥胖者，故饮食控制应考虑: 1 儿童的生长发育.,2 热卡控制: 使体重逐渐下降到身高体重标准的10%左右，要防止营养不良的发生. 3 符合糖尿病饮食: 碳水化合物，脂肪，蛋白质分配与T1DM相同. 4 因人而异.,二 运动治疗: 1 运动的优点： 1）增加胰岛素的敏感性; 2）控制体重有利于促进生长发育; 3）可减少胰岛素的用量; 4）有利于血糖的控制; 5）促进心血管的功能，有利于冠心病 的预防; 6）增加磺脲类口服降糖药的降糖作用,2 运动治疗的原则: 运动方案的个体化：根据性别，年龄，体型，体力，生活习惯，运动习惯和爱好，选择适当的运动方式和运动量. 肥胖病人运动消耗热量摄入的热量.才可减轻体重.,三 药物治疗 1.胰岛素治疗: 在美国和加拿大对130儿科内分泌医疗单位进行调查, 结果:大约48%的T2DM用胰岛素治 疗 44%用口服降糖药 常用的降糖药： 71%用二甲双胍(metformin); 46%用磺脲类药(sulfonylureas);,选自Silverstein JH,Rosenbloom AL Treatment of type 2 diabete mellitus in children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(Suppl 6):1403-1409. 最近研究:在西太地区单纯应用胰岛素的比 例较低 2003 2001 只用胰岛素治疗: 10.9% 18.6% 胰岛素+OADS: 15.4% 9.1% 在美国-加拿大2种治疗相似.,常见的三类降糖药,1.磺脲类:主要作用部位是胰腺,通过刺激胰岛B细胞分泌更多的胰岛素.如: (1) .格列苯脲(优降糖):剂量:9-10岁1.75mg/次；11-14岁2.0-2.5mg/次;分1-2次口服. 副作用:易发生低血糖.于餐前30分钟服用,二 双胍类：主要作用部位在肝脏，通过抑 制肝脏释放过多的葡萄糖促进已经吸收 的葡萄糖酵解.如: 二甲双胍(美迪康,格华美)：剂量：500-1500mg/d，分2-3次口服。125-250mg/次 笨乙双：(降糖灵) :剂量：5-12岁 12.5-25mg/次，分2-3次口服. 副作用：胃肠道症状，不增加体重，适用于T2DM的肥胖者.,三 a-糖苷酶抑制剂:主要作用部位是小肠. 通过延缓一部分碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖.如: 阿卡波糖(拜糖平)：剂量:50-600mg/d, 分1-2次口服. 优格列波塘(倍欣)：剂量:0.2-0.9mg/d. 副作用：胃肠道症状.不引起低血糖或增加体重. 四 心理和自我监控：与1型糖尿病同.,特发性1型糖尿病,凡是抗体检测阴性的新近诊断的糖尿病都可以考虑是特发性1型糖尿病。 1985年 美国报告特点： 1.男性病人较多. 2.起病急,为完全的胰岛B细胞功能衰竭,许多表现为DKA.必须立刻应用胰岛素. 3.抗体检测阴性. 4.血糖控制和病情稳定后,很容易向口服降糖药过度,以后过程完全向2型糖尿病.,青少年发病的成年型糖尿病MODY,为2型糖尿病的一种异质性单基因疾病,占2型糖尿病的2-5%. 特点:1.为常染色体显性遗传, 2.发病年龄在25岁以下. 3.一般无酮症,不需胰岛素治疗. 主要是由于胰岛B细胞功能缺陷导致胰岛素分泌降低.,突变基因的定位: 1.MODY1:定位于染色体20q,是肝细胞核