PCOS诊断标准的比较和治疗原则.ppt

PCOS诊断标准的比较和治疗原则,南方医院生殖医学中心 全 松,多囊卵巢综合征的定义 Polycystic ovarian syndrome（PCOS）,PCOS 育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常,成为II型糖尿病、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素，严重影响患者的生活质量。 PCO 超声检查对卵巢形态的一种描述， 一侧或双侧卵巢内直径29mm的卵泡数12个，或卵巢体积10cm3 （卵巢体积按0.5长径(cm)横径(cm)前后径(cm)计算）。 中华人民共和国卫生行业标准,PCOS的发病率,美国 6.6% 英国 8.0% 西班牙 6.5% 希腊 6.8% 中国 7.0% 李蓉,乔杰.生殖内分泌疾病诊断与治 2013,PCOS的病因,病因至今不明 PCOS具有家族聚集现象，提示与遗传因素有关，是一种多基因疾病。 PCOS涉及多种因素（内分泌、糖脂代谢等），可能是多种致病因素交互作用的结果，并与遗传和环境的交互作用有关。,PCOS的危险因素,II型糖尿病 高血压 肥胖 早发冠心病 性毛过多 PCOS阳性家族史 中华人民共和国卫生行业标准,发病机理不清楚 以性腺轴失调为主（无排卵） 全身性神经-内分泌-代谢网络失调 异质性综合征,PCOS的发病机理,PCOS的临床特征 Stein and Leventhal (1935) 将典型的卵巢多囊样形态与以下表现相联系,月经异常 排卵障碍 不孕 男性化,PCOS的内分泌特征,促性腺激素分泌不协调 雌酮外周转换来源增加 雄激素生成分泌过多 胰岛素抵抗及高胰岛素血症,PCOS卵巢的解剖与形态学特征,PCOS的病理生理特征,下丘脑垂体卵巢轴功能缺陷 高雄激素血症 胰岛素抵抗（代偿性高胰岛素血症）,垂体 LH FSH ,卵巢 雄烯二酮 睾酮 ,雌酮 ,SHBG ,子宫内膜病变,游离E2 ,睾酮 ,高雄体征,H-P-O轴反馈功能失常,PCO无排卵， 月经稀发、闭经，不孕,游离睾酮 ,主要原因二：卵巢P450c17/17-20裂解酶活性亢进,受体,肝脏,腺外转化,高雄激素症血症,总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌） SHBG （与睾酮结合） 游离睾酮 （活性高） 双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换） 靶器官敏感 （雄激素受体）,卵 巢 雄激素 卵泡成熟障碍 胰岛素抵抗 肾上腺 雄激素 （IGF-1活性） 肝 脏 SHBG 游离T 部分典型PCOS并无胰岛素抵抗存在，胰岛素 抵抗的女性并非一定发展为PCOS！,PCOS的诊断标准的比较,PCOS的诊断标准 （1990年NIH）,稀发排卵（ligo-ovulation） 雄激素过多症及/或高雄激素血症(Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia) 除外其它病因（先天性肾上腺皮质增生） 局限性 未考虑卵巢多囊的超声改变,PCOS的诊断标准 （英国/欧洲）,月经稀发 多毛、痤疮和溢脂等 超声卵巢多囊样改变 除外垂体及肾上腺疾病,PCOS诊断标准 （ 2003年Rotterdam标准）,稀发排卵和/或无排卵 高雄激素血症的生化指标及/或临床表现 多囊卵巢 任意2项 除外（先天肾上腺增生症，雄激素分泌肿瘤，cushing综合征等） Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-7,PCOS诊断标准 （ 日本）,临床症状 * 月经异常（无月经，稀发月经、无排卵周期） * 男性化（多毛、痤疮、低音、阴蒂肥大） * 肥胖、不孕 内分泌检查所见 * LH基础分泌值高，FSH正常范围 * 垂体兴奋试验LH过高反应，FSH正常反应 * E1/E2比值高 * 血中睾酮或雄烯二酮值高 卵巢所见 * 超声检查呈多囊性改变 * 病理检查卵泡膜细胞增生、肥厚，间质细胞增生,PCOS诊断标准共识 （中华医学会妇产科分会内分泌学组）,疑似PCOS 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。 另外，再符合下列2项中的一项： 高雄激素的临床表现或高雄激素血症；超声表现为PCO。 确诊PCOS 具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。 排除疾病 迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征 、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常 、高催乳素血症。,PCOS诊断标准的争议,、PCOS的临床表现（多毛、男性化、肥胖）、雄激素水平有极其显著的种族差异，欧美诊断标准不适合于亚洲人！ 、如按目前欧美标准，PCOS病名需修改，与高雄激素血症无法区别。 、LH/FSH仍为主要生化改变之一。尚需考虑：部分患者存在LH基因变异，生物活性与免疫活性解离。 、胰岛素抵抗在诊断中的作用应被确认。,PCOS诊断标准的争议,PCOS的诊断依据,无排卵或稀发排卵 月经失调 不孕 高雄：痤疮、性毛过多 肥胖，高胰岛素血症 黑棘皮症,PCOS的临床表现,David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, The ew England ournal of edicine 2005; 352: 1223-36,PCOS临床特征的发生率,稀发排卵+高雄+多毛 48 稀发排卵+高雄 29 稀发排卵+多毛 23,月经不规则 50 痤疮 29 多毛 36 肥胖 29,欧美与日本患者临床症状比较,症状 欧美女性 日本女性 月经异常 80.0 66.8% 92.0% 不孕 74.0 20.0% 99.0% 多毛 69.0 48.0% 23.0% 男性化 21.0 35.0% 2.0% 肥胖 41.0 38.0% 20.0% *多毛：四肢、下腹、外阴、颜面 *男性化：痤疮、阴蒂肥大、喉结、声音低哑,排卵障碍及月经紊乱,75的PCOS有月经紊乱、排卵障碍 20PCOS临床表现正常月经 (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006）,高雄激素血症,6080雄激素水平，绝大多数为游离睾酮 10%循环中雄烯二酮 25%循环中DHEAS （ 10仅有DHEAS ） 20%-40%PCOS雄激素水平在正常范围 总睾酮测定不精确,变异大！ 测定循环中雄激素水平，包括FT仅用于雄激素的辅助诊断,不作为诊断标准或替代临床诊断. (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006）,雄激素过多的临床体征,多毛 60% 痤疮 15-25% 脱发 5%,(AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006）,II型糖尿病 高血脂症、高血压 冠心病、心肌梗死 妊娠期糖尿病 妊高征 子宫内膜癌、乳腺癌等,PCOS的远期影响,David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, Theew England ournal of edicine 2005; 352: 1223-36,卵巢多囊改变,75%患者发现多囊卵巢改变 10-30%患者无多囊卵巢改变 PCO的超声标准(鹿特丹标准) 至少一侧卵巢体积10ml或一侧卵巢直径2-9mm的卵泡数 12个。 (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006）,卵巢PCO的超声改变,正常月经周期： 15.6% PCO改变 排 卵 障 碍： 23.7% PCO改变 排卵障碍卵巢PCO改变：5375PCOS 即1/4 1/2的PCO改变不是PCOS！,PCO的超声分型,型：散在型，被膜薄,PCO改变超声分型,型：周边型 a、对排卵药物反应差 ， b、GRH试验（） c、甾体激素异常可能性大,PCOS的治疗目标及治疗原则,治疗目标 解决生育问题 改善高雄激素体征 调节月经周期改变PCO 预防远期症状,治疗原则 促进排卵功能，恢复/诱发排卵，达到生育目的。 针对病理环节，减少雄激素产生，降低雄激素水平及活性。 对抗单一雌激素的作用，调节月经周期，保护子宫内膜。 肥胖伴有高胰岛素血症应增加运动，控制饮食，减轻体重，降低糖尿病等并发症的发生。,PCOS治疗方法选择,有生育要求者：纠正内分泌和代谢异常，促排卵，以及ART助孕治疗。 无生育要求者 1.近期治疗：调节月经周期，纠正高雄激素血症、肥胖等的治疗。 2.远期治疗：代谢性疾病的防治，糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等的防治。,Update in PCOS: Treatment in Japan,PCOS、有生育要求,CC 50-150mg,一线治疗,高 雄,达英35,胰岛素抵抗,二甲双胍,行为疗法,胰岛素抵抗及高雄,？,二甲双胍+达英-35,来曲唑,CC抵抗,CC抵抗,CC+HMG,LAP 打孔,小卵泡穿刺,IVF-ET,HMG,PCOS、无生育要求,治疗高雄,达英35,调整规律月经,预防代谢综合征,二甲双胍,孕激素,肥胖,减肥,子宫内膜癌,冠心病、高血压、糖尿病,行为疗法,行为治疗,行为治疗,减肥治疗 减肥(控制饮食、增加运动)是伴肥胖的PCOS患者首选 体重降低5可改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状 体重降低15%可改善排卵功能 心理治疗 可降低焦虑、紧张和抑郁等，调整神经内分泌功能，提高依从性。,行为治疗,降低体重推荐低碳水化合物饮食！,促排卵治疗,、克罗米酚（Chlomiphene, CC) 、芳香化酶抑制-来曲唑（letrozole） 、 HMG / FSHHCG,克罗米酚（Chlomiphene, CC),机制：在下丘脑和垂体，与E2竞争受体，但不发挥 E2生物学作用。 方法：月经第5天起克罗米酚50-150mg/日5天 监测： BBT或B超或周期21天时测定P明确是否排卵 效果：排卵率7075，妊娠率2030。70%妊 娠在有效治疗的3个月内。 副作用： 颜面潮红、卵巢肿大、下腹隐痛、恶心 特别注意：OHSS发生！,CC促排卵效果预测,与卵巢PCO改变类型有关。 BMI，反应性差。 卵巢体积越大，储备卵泡数越多，反应差。 与LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS值有关。,CC治疗妊娠率低的原因,30的患者发生LUF 一部分病人内膜发育差7mm 宫颈粘液稠 处理：月经第9天开始，补充戊酸雌二醇 1-2mg/日，连用天,CC抵抗的发生率与原因,20-25%无排卵PCOS妇女对CC无反应 肥胖、胰岛素抵抗及高雄激素血症是 CC抵抗的常见原因,CC抵抗的定义,CC50mg/日，5天 CC100mg/日，5天 CC150mg/日，5天 无排卵，为抵抗,？,CC抵抗患者的治疗,一级治疗 达英-35 二甲双胍 达英-35+二甲双胍 来曲唑 HMG 二级治疗 lap卵巢打孔术 小卵泡穿刺术 IVM-ET,再次CC？起始剂量,CC合并疗法,CCHCG： 优势卵泡径20mm，HCG 500010000IU，确认排卵后黄体支持: HCG 2000IU 1/3日4次 CC糖皮质激素疗法：（DHA, DHAS） 机制：抑制肾上腺雄激素分泌，降低LH/FSH，改善正反馈机能 适应证与方法：单独CC无效 肾上腺性雄激素高的病人，DHA、DHAS 月经第二天 “泼尼松龙” 5mg/日1014天 月经第5天 CC 100mg/日5天 CC+HMG：强力促排卵方法，慎用！,芳香化酶抑制剂-来曲唑（letrozole）,特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂 促排卵机制：抑制雄烯二酮(A)和睾酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)转换，促进卵泡发育 方案：月经周期第3-7天，2.5mg-5mg/日或月经周期第3天单次20mg 治疗时间：6个月？,来曲唑优点,几乎100生物利用度 半衰期约45小时，经肝清除，安全 无周围抗雌激素作用，对雌激素靶器官不会产生不利影响，不影响子宫内膜厚度、可改善内膜血流 单卵泡排卵、不增加多胎妊娠及OHSS 联合促性腺激素时减少4555FSH用量 改善卵巢反应不良者促排卵效果及妊娠结局,可能成为无排卵PCOS的一线治疗药物,FSH / HMGHCG,、小剂量递增方法：D3-5开始给FSH / HMG，37.5-75IU/日，7天后100-150IU/日至优势卵泡经线达18mm时，肌注HCG 6000IU 、递减给药方法：D5开始给FSH/HMG 150IU，3天后改 75IU100IU至优势卵泡18mm时，肌注HCG 6000IU 、脉冲给药方法： D3-5开始给HMG 75-150IU/天0.8ml生理盐水注入脉冲泵, 50l/90分，至优势卵泡18mm时，肌注HCG 6000IU,小剂量FSH递增的诱导排卵方案,HCG的应用,注射HCG扳机排卵标准 1-2个卵泡直径大于16-18mm 不注射HCG的标准 3个或更多直径16mm的 及/或4个卵泡直径14mm 或雌激素水平超过3000pmol/L,高雄激素血症的治疗,减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢分泌)； 减少雄激素的外周转化(减肥)； 增加血浆SHBG的浓度(刺激合成)； 阻断靶器官的雄激素受体。,垂体 LH,卵巢 IGF-1 雄烯二酮 睾酮,达英-35,肾上腺 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮,子宫内膜,雄激素靶器官 （皮肤）,EE/CPA,肝脏 IGF-1结合蛋白 SHBG,EE/ CPA,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,达英-35的多环节作用,达英-35的多环节抗高雄作用,抑制促性腺激素过多分泌 抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌 增加SHBG的浓度，降低雄激素活性 抑制IGF-1的作用 靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性,胰岛素抵抗的治疗,二甲双胍 适应证：胰岛素;肥胖；CC抵抗病人；BMI26、高空腹血糖 24.5mu/l， 效 果： （1）显著降低空腹胰岛素水平及相关的胰岛素抵抗 （2）二甲双胍+CC可增加排卵率，总排卵率可达57-76。 IVF-ET临床妊娠率 方 法： 0.5g2-3次/日，48周 预防远期并发症：通过改善胰岛素抵抗，减少PCOS远期并发症，如高血压、高血脂、糖耐量低减、糖尿病的发生,胰岛素增敏剂治疗PCOS的机制,增加机体对胰岛素的敏感性 减少肝脏葡萄糖产生和肠道葡萄糖摄取 增加肝脏合成性激素结合球蛋白 增加胰岛素介导的肌肉对葡萄糖的摄取 降低胰岛素和雄激素的水平 改善血脂代谢的水平，降低血脂，降低体重 降低抗纤溶活性 抑制血循环中的炎症因子 改善下丘脑多巴胺分泌的张力 二甲双胍（盐酸，肠溶，缓释）0.5g，tid，饭前或饭中服用；,调整月经、预防子宫内膜癌,孕激素周期调整 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 短效避孕药周期调整 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28,P,地屈孕酮 1020mg/天 1014天 安宫黄体酮 10mg/天 1014天 微粒化黄体酮 300600mg/天 1014天,炔雌醇+地索高诺酮 21天 炔雌醇+环丙孕酮 21天 炔雌醇+屈螺酮 21天,定期孕激素撤退出血,优点 月经规律，保护子宫内膜 出血较少 费用较低 不足之处 内分泌状况无改变 多囊卵巢无改善 高雄症状无改善,腹腔镜卵巢打孔术-LOD,腹腔镜卵巢打孔术 （LOD，laparoscopic ovarian drilling） 打孔激光、电灼、穿刺 机制：LH水平术后2448小时下降 LH脉冲振幅 睾酮和雄烯二酮浓度 GnRH试验反应正常 一过性抑制素浓度低下 副作用：已有致卵巢功能低下报告，慎用！,LOD手术技术要求,单极电凝 40W电凝 每侧卵巢打孔7个 每个孔接触2秒 孔深2-4mm 电凝避开卵巢门 （避免卵巢早衰）,LOD手术技术要求,经阴道小卵泡穿刺术,手术操作简单、无需住院 安全 经济 对卵巢损伤小 无不良反应 纠正PCOS异常内分泌改变,IVM （in-vitro maturation）,治疗过程中监测简单，治疗周期短 更能够耐受冷冻 不使用或使用少量促性腺激素，治疗费用低 避免促性腺激素副作用如OHSS和卵巢癌潜在危险 Trouns