弥漫性肺疾病诊断思路概述

弥漫性肺（间质）疾病诊断思路广州呼吸疾病研究所 杨劲松弥漫性肺疾病（DPLD），以往称为弥漫性肺间质疾病（DILD），是一组是以肺泡壁为主要病变的疾病群。临床上DPLD所指“肺间质”的含义不仅是指解剖学的肺泡间质，还包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等肺实质部分。DILD（弥漫性间质性肺病）是由1975年美国第18届ASPEN肺科研讨会为了征集课题而使用的名称，目前被认为已经不能准确反映这类疾病的特点。DILD正逐渐被DPLD（Diffuse Parenchymal Lung Disease 弥漫性实质性肺疾病）所代替。目前DPLD/DILD诊治困难的原因有以下几方面：对DILD的起源及名称的变迁不了解；相关的名称不统一，如类似名称有：DIP、CFA、IPF、IIP等；不断有新的疾病纳入其中：BOOP、DPB、NSIP等；我国尚无相应的诊疗指南；相当一部分疾病目前无特异性治疗或疗效不佳。因此，临床上应如何建立弥漫性肺疾病诊断思路，对这类疾病的诊断、治疗以及预后的判断有重要的意义。分类弥漫性肺疾病（DPLD）包括了多种病因明确或病因未明的疾病：/一、病因明确的弥漫性肺疾病：职业（一）、环境相关的ILD： 无机粉尘(矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺等)、有机粉尘、外源性过敏性胞泡炎、空调湿化器肺等、有害气体、烟雾(二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾、烃化氧化物、二异氰甲苯和热原树脂等) （二）、药物治疗相关的ILD：抗肿瘤药物(博莱霉素、丝裂霉素、白消胺、氨 甲碟呤等)、心血管药物(胺磺酮、肼苯达嗪等)、抗生素及化学药物相关的ILD(呋喃妥因、水拨扬酸、偶氮磺胺吡啶等)、口服避孕药物、违林药物(海洛因、阿片)、非甾体类抗炎制剂、口服降糖药物、抗痉挛药(大仑丁、酰胺咪嗪)（三）其他理化因素：高浓度氧疗、放射线照射、误服百草枯、其它(青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡)（四）肺感染相关的ILD：血行播散性肺结核、卡氏肺囊虫病、病毒性肺炎（五）慢性心脏疾病相关的ILD：左心室功能不全、左至右异常分流（六）ARDS恢复期（七）癌性淋巴管炎（八）慢性肾功能不全相关的ILD（九）移植物排斥反应相关的ILD二、病因未明确的弥漫性肺疾病：二、病因未明的弥漫性肺疾病：（一）、原发性肺疾病的ILD特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia IIP)：特发性肺纤维化普通型间质性肺炎(IPFUIP)急性间质性肺炎(AIP)特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)特发性脱屑型间质性肺炎呼吸性细支气管炎间质性肺病(DIPRBILD)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)（二）结节病（三）肺淋巴脉管平滑肌瘤病(LAM)（四）胶原血管病相关的ILD：RA、PSS、SLE、PMDM、Siogren综合征、MCTD、 AS(强直性脊椎炎)（五）肺血管炎相关的ILD（六）Wegener肉芽肿（七）Churg-Strauss综合征（八）微小多血管炎(MPA)（九）坏死性结节样肉芽肿病(NSG)（十）淋巴增殖性疾病相关的ILD：淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、淋巴瘤样肉芽肿（十一）遗传性疾病相关的ILD家族性肺纤维化结节性硬化病神经纤维瘤病Hermansky-Pudlak综合征Nieman-Pick病Gaucher病Weber-Christian病（十二）其它ILD免疫母细胞性淋巴结病支气管中心性肉芽肿（十三）Langerhans组织细胞增生症(LGH)（十四）淀粉样变性而以往所谓的“IPF”与DILD的关系大致可归纳为：1)IPF代表病因不明的ILD；2）IPF相当于IIP（Idiopathic Interstitial Pneumonia 特发性间质性肺炎）。病理及病理生理 DPLD中的肺间质与解剖学中肺间质概念的区别：DPLD中的肺间质的含义不仅是指解剖学的肺泡间质，还包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等肺实质部分，既往临床医生判断是否弥漫性肺疾病的主要依据来自放射影像学资料，如X光照片提示肺部病变主要为网格状阴影，则判断病变部位位于肺间质。DPLD最终共同的病理改变不仅局限在肺泡壁，还波及肺泡腔和细支气管等，主要表现为：细支气管和肺泡壁纤维化、细支气管炎症以及肺小血管闭塞。相应的病理生理表现是由于肺顺应性降低导致肺容量减少和限制性通气功能障碍，以及合并V/Q比例失调和弥散功能下降所致。临床表现1、 常见症状：阵发性干咳（可发展为顽固性咳嗽）、无痰或少量白粘痰（合并肺部或气道感染可有感染性痰液咯出）、进行性加重的活动后气促、部分病例可有咯血（痰中带血丝或整口咯血）。2、 主要体征：呼吸急促、唇甲紫绀、可有“三凹征”，肺容积多数减少（部分病例可无改变或增大），肺部听诊多数支气管呼吸音增强，可闻及valco罗音（爆裂音），少数病例肺泡呼吸音减弱（通常出现在肺泡腔内有液体或其他物质充填的情况下），杵状指/趾常见。如为全身性疾病可伴有其他系统的表现。3、 实验室检查：在感染性、肿瘤性、结缔组织疾病以及少数特殊病种（结节病、韦格氏肉芽肿、肺淋巴管肌瘤病等）有特异性。4、 放射影像学：普通X光片只能作为筛选，HRCT及薄层扫描可提供有价值的诊断依据。放射性核素的通气灌注显象有一定的参考价值。5、 肺通气功能、肺总量、残气测定及肺弥散功能测定为常规检查。6、 支气管镜检及BAL、TBLB均为必要的辅助检查，对肺泡细胞癌、肺结核、胸内型结节病及肺泡蛋白沉着症等诊断有价值。7、 开胸肺活检（OLB）或胸腔镜肺活检行病理检查因取材较为理想，国外作为诊断“金标准”，国内近年也逐渐开展。诊断思路DILP/DPLD的诊断必须依靠下列资料：详细的病史、全面的体检、胸部影像学资料(HRCT不可缺少)、肺功能检查(包括弥散功能)和动脉血气。病变定位在肺部,可行TBLB或BAL，如诊断仍不能确定,才可以考虑OLB。参见诊断思路图：肺纤维化评估病因组织学类型胸部X片/HRCT系列评估BAL/TBLB评估排除/确定某些疾病细胞学可溶性蛋白成分肺功能生理评估肺流速/容量Dlco(静息/运动)PA-aDO2动脉血气病史病程系统表现实验室检查 特发性间质性肺炎（IIP）-Idiopathic Interstitial Pneumonia一、 IIP的分类：1、Liebow(1968年): 普通间质性肺炎（UIP） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（BIP） 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 巨噬细胞性间质性肺炎（GIP）2、Katzenstein、Myers(1998年): 普通间质性肺炎（UIP） 脱屑性间质性肺炎/呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（DIP/RBILD） 非特异性间质性肺炎(NSIP) 急性间质性肺炎（AIP）3、ATS-ERS(2000年）： 特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（IPF/UIP）脱屑性间质性肺炎/呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（DIP/RBILD） 特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP) 急性间质性肺炎（AIP）对于IIP分类的一些看法在不同时期的IIP分类中，Liebow是以“间质性肺炎提出的分类”；ATS-ERS会议提出的分类已将IPF冠以特发性间质性肺炎(IIP)新的用语。1968年Liebow和1998年Katzenstein/Myers的分类均以病理学为基础，而在2000年ATS/ERS的分类中则强调了“IPF/UIP”组合命名中的临床实践意义。ATS/ERS分类带来的具有争论性的新观点：认为IPF/UIP并非是某些疾病的终末期表现，而是具有其独特发生及发展规律的一类疾病，对此，目前国内存在较大分歧，但是还无法提出有说服力的临床实验依据。对DIP的看法：曾经认为DIP是UIP的早期表现，但是目前认为两者的病理靶位并不一致，前者以肺泡腔为主，后者是以细支气管周围气腔巨噬细胞（AM）的聚集更为明显。Katzenstein和ATS/ERS的分类中已将DIP和RBILD作为同一疾病所表现的不同结果，两者均以吸烟者为好发人群（接近90%）。LIP和GIP不再列入IIP中：LIP已明确证实为低恶性度淋巴细胞增生病的前期表现。GIP证实为吸入超硬质合金熔炼烟雾所致的职业性肺病超硬质合金肺。1991年Colby提出了在病理组织学表现上不能归入DAD、BOOP、UIP、DIP等类型的一组病例，并将之命名为“不能分类的间质性肺炎”（NCIP Nonclassified interstitial pneumonia）。1999年Katzenstein从临床证实了这类疾病的存在，而且其诊断必须以排除上述各类已知IIP为前提，并提出将这类新的IIP命名为“非特异性间质性肺炎”（NSIP）。目前ATS-ERS将非特异性间质性肺炎（NSIP）又分为特发性NSIP（INSIP）和继发性NSIP。同时还根据病理变化的特点将INSIP分为：富细胞型和纤维化型。也有学者提出NSIP和已被剔除在IIP之外的BOOP在临床病理方面的鉴别十分困难，故又有将BOOP重新归入IIP的倾向。NSIP之所以成为研究热点，与其预后相对较好有关。急性间质性肺炎（AIP）依旧列入ATS-ERS新的分类中。AIP仍旧被认为是类似原因不明的ARDS，其病理表现为弥漫性肺泡损伤（DAD Diffuse alveolar damage）。IPF诊断主要/次要条件(ATS/ERS Consensus Statement，Feb 2000)主要条件：1、除外ILD已知病因2、限制性通气障碍/气体交换异常3、双下肺基底部异常线-网状影HRCT呈最低限度磨玻璃样透过不良4、TBLB或BAL无支持其它替代诊断的特征所见次要条件：1、年龄50岁2、隐袭发病,无其它原因可解释的活动时呼吸困难3、病程3个月4、双下肺基底部Velcro罗音IPF的诊断标准：1、无外科活检资料：符合上述所有4项主要诊断标准和至少3项次要诊断标准，可临床诊断IPF。2、有外科活检资料：1)、肺组织病理学表现为UIP的特点2)、除外其他已知病因所致的间质性肺疾病,如：药物、环境、职业和胶原血管病等3)、肺功能表现4)、胸片和HRCT典型的影像学异常IIP的治疗1、 免疫抑制剂2、 抗纤维化药物3、 人工呼吸支持4、 肺移植肺泡蛋白沉积症（ Pulmonary Alveolar Proteinosis PAP）一种以无形的不可溶性富磷脂蛋白质沉积在肺泡和细支气管腔为特征的疾病，病因和发病机制未明，可能与型肺泡上皮的代谢和分泌异常有关。部分病例继发于其它疾病（矽肺，感染等）病理变化1、大体：肺实变，灰黄色，切面有黄色的液体2、镜下：肺泡及细支气管充满无形态的富磷脂蛋白质，H-E染色呈红色，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性。肺泡间隔正常，可合并纤维化或感染3、电镜： 型肺泡上皮层状体。临床表现1、活动性气促，咳嗽，咯痰。2、全身症状轻微3、可继发感染和纤维化4、呼吸用力，发绀，肺部湿啰音和捻发音（呼吸稍增快）影