《合成抗菌药》PPT课件.pptVIP

第十七章 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,合成抗菌药 抗结核药物 合成抗真菌药,第一节 合成抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,合成抗菌药指除抗生素以外的抗菌化合物。 抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。 有些抗菌药靠纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。,一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 二、喹诺酮类抗菌药 三、噁唑烷酮类抗菌药,磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。,一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂,磺胺类药物主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。 这类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用。 用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。,1. 磺胺药物的发展,第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。 在这一时期的药物有： 磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。,第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。 这一时期的药物主要有： 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时； 磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时； 磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”； 磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。,2. 磺胺类药物的构效关系,1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。,2）,3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，如酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。 4）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,3）,3. 抗菌增效剂,抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。 磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。,4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制,致死合成,5. 抗菌增效剂,在研究一系列2,4-二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用，对二氢叶酸还原酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有抗菌增效剂的作用。,磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。,磺胺甲噁唑,抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。,磺胺甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）,磺胺甲噁唑的合成（掌握）,甲氧苄啶,本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,甲氧苄啶 （Trimethoprim） 抗菌增效剂,甲氧苄啶的合成,3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备,方法一：,方法二：,二、喹诺酮类抗菌药,（Antimicrobial Quinolone Agents）,喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。 这一类药物也可称为吡酮酸类药物。,1. 喹诺酮类药物的发展,按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类 ：,萘啶酸类(Naphthyridinic Acides),噌(ceng)啉羧酸类(Cinnolinic Acids),吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid),喹啉羧酸类(Quinolinic Acids),第一代喹诺酮类药物,第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸。,氯喹衍生物,第二代喹诺酮类药物,在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。,诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,诺氟沙星的结构修饰(1)： 在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。 诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。,诺氟沙星的结构修饰(2)： 在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星和 洛美沙星。,诺氟沙星的结构修饰(3)： 将1位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。 氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的药物。,诺氟沙星的结构修饰(4)： 卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。 NM394是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。,第三代和第四代喹诺酮类药物,第四代喹诺酮类药物,2. 喹诺酮类药物的作用机理,喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶, 干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。 喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。,3. 喹诺酮类药物的构效关系,喹诺酮类药物对G-菌和G+菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。 B环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大： 烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强； 脂环烃取代基中以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物； 芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对G-菌的作用增强； 当1位与8位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 5位取代基中以氨基取代时活性最强。 5位取代基的存在，从空间的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。 从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增加。 因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 6位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大217倍。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了170倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。,3. 喹诺酮类药物的构效关系, 喹啉酮酸中，8位取代基以F为好；若8位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,3. 喹诺酮类药物的构效关系,喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性： 7位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加； 将8位以氮取代时，使生物利用度提高；,3. 喹诺酮类药物的构效关系,喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其 pKa在pH6到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性。,诺氟沙星,诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，3,4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，也使体内的金属离子流失。,诺氟沙星 （Norfloxacin）,诺氟沙星,诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3脱羧产物。,诺氟沙星的合成（掌握）,1,4加成，脱CH3CH2OH,诺氟沙星的合成,经改进后采用硼化物与中间体7-氯-1，4-二氢-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利用4位羰基氧的P电子向硼原子的空轨道转移的特征，增强诱导效应，激活7位氯原子并钝化6位的氟原子。,环丙沙星,环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。 优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。,环丙沙星 （Ciprofloxacin）,环丙沙星的合成（了解）,左氟沙星,左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。 左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为： (1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。 (3)毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。,左氟沙星 （levofloxacin）,左氟沙星的合成（了解）,三、噁唑烷酮类抗菌药,(Antibacterial Oxazolidinone Agents),病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，噁唑烷酮类等新结构药物可减少耐药性。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和Dup105，美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺和羟哌噁酮，它们既可以口服，也可以注射。 其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对G+菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。,本品抑制细菌核糖体的翻译过程。临床上主要用于多重耐药的G+球菌感染。,利奈唑胺 （Linezolid）,第二节 抗结核药物,Tuberculostatics,抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。 结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 依据抗结核药物的化学结构分为： 合成抗结核药 抗结核抗生素,一、合成抗结核药物,（Synthetic Antitubercular Agents）,合成抗结核药主要包括异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等。,对氨基水杨酸,异烟肼,帕司烟肼,盐酸乙胺丁醇,合成抗结核药发展,1952年抗结核药物研究的重点为合成具有-NH-CHS基团的化合物。氨硫脲为第一个得到具有抗结核活性的药物。 为降低其肝脏毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲，并发现其中间体异烟肼具有良好的抗结核活性。,氨硫脲 (Thioacetazone),异烟醛缩氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),合成抗结核药发展,以异烟肼为先导化合物，大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，仅发现异烟腙具有其生物活性，但它在胃肠道中不稳定，释放出异烟肼。因此，推断异烟腙的抗结核活性可能来自于异烟肼本身。,异烟腙,烟肼衍生物,常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙。这些药物的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,烟肼衍生物,异烟肼肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。 在N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低于异烟肼。,吡嗪酰胺类,吡嗪酰胺为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体。 吡嗪酰胺单独作为抗结核药物有耐药性，但在联合用药中能发挥较好的作用。,吡嗪酰胺类,吡嗪酰胺结构与活性的关系： 1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放； 2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。,吡嗪酰胺类,现已发现N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺两个化合物满足上述标准。,N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺,N-2-(2-甲基癸基)-5-氯-吡嗪酰胺,吡嗪酰胺的代谢,吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反应发生肝脏。,喹诺酮类,抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征： 1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低； C6、C8位的氟原子取代，C8位也可为甲氧基取代； C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。,异烟肼,异烟肼为前体药物，它可被内源性的酶katG催化氧化所激活，可将异烟肼转化为具有酰化能力的活性物质，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用。,异烟肼 Isoniazid,催化酶-过氧化酶与异烟肼反应生成物,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子异烟肼与铜离子的螯合物。,异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰肼等。,异烟酰胺,异烟酸盐,二异烟酰肼,乙胺丁醇,乙胺丁醇分子中含两个手性碳，由于分子存在对称性，故只有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。 盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆菌细胞壁的合成。,盐酸乙胺丁醇 （Ethambutol hydrochloride）,乙胺丁醇的代谢,乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸。其代谢物均为失去抗结核活性。,二、抗结核抗生素,（Antitubercular Antibiotics）,抗结核抗生素主要有: 氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)、利福喷丁(Rifapentine)等； 其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。,1. 氨基糖苷类抗生素,具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素和卡那霉素，链霉素由Streptomyces griseus的发酵液中分离得到。,链霉素,2. 大环内酰胺类抗生素,大环内酰胺类抗生素的代表药物为利福霉素。,天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系,1) 在利福霉素的6，5，17和19位应存在自由羟基。 2) 这些基团在一个平面上。 3) 利福霉素的C-17和C-19乙酰物无活性。,天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系,4) 在大环上的双键被还原后，其活性降低。 5) 将大环打开也将失去其抗菌活性。 6) 在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,利福平分子中含1,4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性pKa 7.9。在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。,利福平（Rifampin）,利福平在体内的代谢,3. 其它抗结核抗生素,其它抗结核的抗生素： 环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素,第三节 合成抗真菌药,Synthetic Antifungal Agents,真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。 早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较强的刺激性和无口服价值，现基本淘汰。,麦角甾醇是真菌细胞膜的重要结构组成成分，在真菌生活中起重要作用。抗真菌药通过作用于真菌麦角甾醇生物合成途径中不同环节的酶，干扰真菌麦角甾醇生物合成，发挥抗真菌作用。,目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为： 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物； 麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物； 麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂； 不影响膜上麦角甾醇的药物。,一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,（Agents on Ergosterol of Fungi Membrane）,作用于真菌膜上麦角甾醇的药物多为多烯类抗生素。 结构特点：其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小。,代表药物：制霉菌素A1、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素。,制霉菌素A1,那他霉素,大环内酯环,大环内酯环,共轭双键,共轭双键,氨基糖,氨基糖,哈霉素,曲古霉素,两性霉素B结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。 多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。,两性霉素B（Amphotericin B）,二、麦角甾醇生物合成抑制剂 唑类抗真菌药物,（Ergosterol Biosynthesis Inhibitors）,唑类抗真菌药物是目前临床上主要的治疗真菌感染药物。 优点：该类药物代谢稳定，既可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。 按结构分类：咪唑类和三氮唑两类。,咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑和硫康唑。,克霉唑,咪康唑,益康唑,噻康唑,化学结构特点：多数可以看作为乙醇的取代物，其中羟基多为醚化，C-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。,奥昔康唑,酮康唑,硫康唑,三氮唑的代表药物：特康唑、氟康唑和伊曲康唑。,特康唑,氟康唑,伊曲康唑,唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P-450，P-450 能催化羊毛甾醇14位脱-甲基成为麦角甾醇。 人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。,唑类抗真菌药物的构效关系,1、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶