安全生产_骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性研究

小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究 方案号：DREAM-MDS-2013版本日期：2013/09/0912？不是02？课题项目负责人：佟红艳课题项目负责单位：01浙江大学医学院附属第一医院课题项目参加单位：（按拼音排序）： 02 诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误 03 杭州市第一人民医院0204杭州市第二人民医院杭州市第一人民医院0503杭州市余杭区第一人民医院杭州市第二人民医院064湖州中心医院杭州市余杭区第一人民医院0507嘉兴市第一医院湖州中心医院0608金华中心医院嘉兴市第一医院07 09 邵逸夫医院0810台州医院0911温州医学院附属第二医院1012新华医院1113浙江省中医院新华医院1214浙江省立同德医院13诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误14浙江省立同德医院 课题项目统计单位：浙江大学医学院附属第一医院我们总羡慕别人的幸福，却常常忽略自己生活中的美好。其实，幸福很平凡也很简单，它就藏在看似琐碎的生活中。幸福的人，并非拿到了世界上最好的东西，而是珍惜了生命中的点点滴滴，用感恩的心态看待生活，用乐观的态度闯过磨难。方案签字页 临床研究方案附录 临床研究批件号 方案编号 版本日期 附录日期研究中心负责人签字小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究我已阅读了临床研究方案及相应附件，我同意严格遵守临床研究方案及相应附件执行签字 佟红艳主任医师 日期（年/月/日） 浙江大学附属第一医院 浙江省杭州市庆春路79号 电话：0571-说明小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究是2013年浙江省科技厅重大项目骨髓增生异常综合征的MIC-Mb诊断、预后分层及治疗的优化研究课题中的一部分，致力于评价小剂量地西他滨治疗低危/中危-1骨髓增生异常综合征的疗效及安全性。属于临床科研的研究范围。 项目负责人：方案摘要申办单位：浙江大学医学院附属第一医院研究药物名称：注射用地西他滨研究名称：小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究 研究目的：评价小剂量地西他滨治疗低危/中危-1骨髓增生异常综合征的疗效及安全性研究设计：前瞻性，多中心，开放，随机，对照研究研究终点：主要指标：血液学进步率血液学改善率不是血液学缓解率？（HI率）次要指标：总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时间入选标准（每条均需符合）1) 年龄18周岁；2) 经过血细胞计数、骨髓形态学、骨髓活检、流式检查和细胞遗传学检查，诊断为中低危的MDS患者；3) IPSS 评分1.0分；4) ECOG评分：02分；5) 主要器官功能正常：血清胆红素50umol/L，血清ALT和AST2.5ULN，血清Cr1.5ULN；6) 受试者志愿受试并签署知情同意书。排除标准（符合其中1条即排除）1) 肝肾功能明显异常，超出入组标准。；2) 有严重心脏病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4级。； 3) 已知艾滋病毒的血清学反应为阳性。； 4) 预期寿命小于3个月者； 5) 曾接受过Vidaza 或地西他滨的治疗，或者曾接受过干细胞移植；6) 妊娠或哺乳期妇女；7) 诊断为继发性MDS；8) 同期参加其他临床研究者；9) 同时有其他脏器恶性肿瘤；研究者判断不能入组者。剔除标准有以下情况者，一般应予以剔除：1) 不符合入选标准者或符合排除标准者；2) 不愿继续参加试验者；3) 用药时间太短者；4) 合并应用其他同类药物者；5) 依从性差者；6) 失访者；7) 因妊娠等而中断治疗者。中止标准受试者在试验过程中发生以下情况，则必须中止试验。具体为：1) 临床证据表明病情进展；2) 研究过程中发生妊娠事件；3) 试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验；4) 研究者认为有必要退出研究的情况。研究药物：试验药：注射用地西他滨来源：正大天晴药业集团股份有限公司公司名字有误江苏正大天晴药业股份有限公司生产公司名称有误规格：25mg储存：25以下保存受试人数试验组和对照组各5059例，共计例。实验组和对照组各59例，共计118例。给药方案：试验组：地西他滨25mg 15mg/m2.d 12mg/m2/d，连续用5天，每4周1周期，共3个周期，同时联合最佳支持治疗。对照组：最佳支持治疗，包括：成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂，祛铁剂等共12周。 有效性评价指标：主要指标：血液学进步改善率（HI率）同上次要指标：总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时间安全性评价指标： 认真观察所有受试者在临床试验期间发生的任何不良事件，包括临床症状及生命体征异常、实验室检查中出现的异常，记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后，并判定其与研究药物之间的相关性。研究进度：预计首例入组时间：2013年9月15日；最后入组时间：2015年9月15日；随访时间：最后1例病例完成治疗后12个月目 录缩略语表11 背景资料32 研究目的和终点62.1 主要终点指标62.2 次要终点指标63 研究设计63.1 研究总体设计63.2 多中心63.3 随机方法73.4 样本量的设定74 受试者的选择与退出74.1 入选标准74.2 排除标准84.3 剔除标准84.4 中止标准85 研究治疗药物95.1 试验药物95.2 用法用量、疗程95.3 治疗周期95.4 剂量暂停95.5 药品发放和回收105.5.1 药品发放105.5.2 药品保存与管理115.5.3 药品回收115.6 伴随用药115.7 禁止用药116 观察指标116.1 病史及基本信息采集116.2 有效性观测116.3 安全性观测117 有效性评价127.1主要指标127.2 次要指标127.3 随访128 安全性评价129 方案的修正1510 数据管理和统计分析1510.1 数据管理1510.2 统计分析数据集1610.3 统计分析方法1610.4 期中分析1811 研究管理1911.1 临床试验的质量控制1911.2 资料的要求1911.3 资料的收集2011.4 统计报告及临床试验的总结报告2011.5 资料的保存2011.6 提前中止临床试验的规定2012 各方承担的责任和论文的发表2113 试验进度安排2114 参考资料2115 临床试验流程图22附件1 体力活动状况ECOG评分标准23附件2 MDS 2008年WHO修订分型24附件3 骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统（IPSS）25附件4 根据IPSS的MDS危险度分级25附件5 MDS2006年修订的IWG疗效标准26附件6 NCI-CTCAE 4.0 肿瘤药物毒副反应评价标准28缩略语表本文中用到的缩写（英文）说明AE不良事件SAE严重不良事件ALT丙氨酸氨基转移酶AML急性髓细胞白血病ANC中性粒细胞绝对值AST天门冬氨酸氨基转移酶BUN尿素氮BSA体表面积CMML慢性粒单核细胞白血病Cr肌酐CR完全缓解PR部分缓解HI血液学改善CRF病例报告表ECG心电图ECOG东部肿瘤学协作组EPO促红细胞生成素FAB法美英协作组FAS全分析数据集G-CSF粒细胞集落刺激因子Int-1中危-1Int-2中危-2IPSS国际预后积分系统IWGMDS国际工作组IEC/IRB独立伦理委员会mCR骨髓完全缓解MDS骨髓增生异常综合征MPN骨髓增殖性肿瘤NCI国家癌症协会ORR总反应率OS总生存期PLT血小板PPS符合方案分析数据集PFS无疾病进展生存率QoL生活质量RA难治性贫血RAEB难治性贫血伴原始细胞增多RAEB-t难治性贫血伴原始细胞增多-转化型RARS难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多RBC红细胞SD疾病稳定SOP标准操作规程SS安全性分析数据集TPO促血小板生成素WBC白细胞计数WHO世界卫生组织 1 背景资料骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准，主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞病态造血、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。1997年WHO开始修订FAB的分型方案，于2001年发表。WHO分类已被广泛接受，并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类包括以下变化：（1）对标本采集、原始细胞和原始细胞系的分析、遗传学改变的分析都做了明确指导；（2）MDS/MPN的诊断和区分；（3）将具有MDS主要的特异性改变，例如血细胞减少，但是骨髓中没有明确的形态学证据，称为待定MDS；（4）增列了难治性血细胞减少伴单系病态造血的亚型；（5）将伴有多系病态造血的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD。MDS的病因和发病机制尚不完全清楚，可能与烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触有关。在一些MDS患者中可发现原癌基因突变或染色体异常，而近年来越来越多的资料表明，MDS细胞存在DNA的高甲基化，提示基因改变与表观遗传学修饰可能共同作用于MDS的发生。一直以来，MDS并没有一个标准的治疗方案，支持治疗曾作为一种可接受的治疗方法，但是患者往往死于全血细胞减少引起的并发症、疾病进展或者由输血导致的铁负荷过重等。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）成为唯一有可能治愈MDS的方法，但绝大多数的MDS患者在发病时年龄已超过60岁，部分患者还合并有心脑血管病等，移植为大多数MDS患者所不能耐受。MDS的预后差异较大，多数病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并最终都会发展成为AML，但是不同亚型向白血病转化的几率也不同，某些患者的生物学特征是相对惰性的，病程较长，向白血病转化几率低。1997年国际MDS危险分析工作组基于FAB分型提出了国际预后评分系统（IPSS），用来评估MDS患者的自然病程。IPSS的危险度分级根据以下3个因素确定：原始细胞百分比、血细胞减少的程度和骨髓的细胞遗传学特征，分组如下：低危（Low） 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1.0分；中危-2（Int-2） 1.5-2.0分；高危（High）2.5分。尽管近10多年来已出现多个改良的MDS预后评分系统包括WPSS和最近提出的修订版IPSS（R-IPSS），IPSS一直沿用至今。贫血是影响低危MDS患者QoL的重要因素，50%左右的MDS患者都有贫血的症状。促红细胞生成素（EPO）的疗效受血清EPO的水平和输血依赖的程度影响。长期输血除了所带来的沉重经济负担，随之带来的铁超负荷还会通过增加活性氧自由基破坏DNA链，加上其对重要脏器的直接损伤作用，影响MDS患者的总生存时间，并增强其向AML转化的风险。Malcovati等报道输血依赖和铁超负荷都会影响MDS患者的存活时间。已有研究证实血液学改善（HI）可以延长AML和高危MDS患者的生存期。该研究的对象是20002006年接受治疗虽存活但未获得CR或CRp（CR但血小板未完全恢复）的99例患者，其中32例达HI（HI持续时间没有要求），32例中，HI持续时间 4周的有14例，持续时间8周有13例。最后发现HI持续时间 4周和8周可以提高AML和高危MDS患者的生存。地西他滨又称为5-氮杂-2-脱氧胞嘧啶核苷，其化学名称为1-（- D-2-脱氧核糖）-4-氨基-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮，是一种胞苷的脱氧核苷类似物，其嘧啶环上的5位碳被氮替代，分子式为C8H12N4O4，分子量为228.2。在体内它在核苷转运蛋白的作用下进入细胞内，经脱氧胞苷激酶作用下磷酸化而激活。在磷酸化为三磷酸形式后，100%药物可掺入DNA，从而干扰DNA甲基转移酶的作用，因此地西他滨主要作用于细胞周期的S期。相关研究表明，高剂量的地西他滨可抑制DNA的复制，有细胞毒作用，而低剂量的地西他滨可替代肿瘤内的胞嘧啶使DNA甲基转移酶失活，有去甲基化作用，使抑癌基因重新表达，从而发挥抗肿瘤作用。地西他滨最早研发于1964年，起初试用于白血病的治疗。尽管当时已经知道它对DNA甲基化的抑制作用，但是早期的临床试验主要考虑常规的剂量策略以摸索一个最大的耐受剂量方案。这些研究显示地西他滨具有抗白血病活性，但是也有相当毒性，并不比阿糖胞苷优越。后来几个研究显示了 “低剂量（40-50mg/m2/d）”地西他滨的治疗结果令人鼓舞，但是毒性仍然是一个严重的问题。在2001和2004年间，对地西他滨进行了第一个开放、多中心和随机剂量对照的大规模期临床试验，评估其安全性和有效性，共入组了170例MDS患者，包括所有FAB亚型和IPSS中危-1、中危-2和高危的成人MDS患者。89例患者随机接受地西他滨+支持治疗，81例患者随机接受最佳支持治疗（BSC）。地西他滨组患者接受 15 mg/m2静脉注射3h，q8h，连续用3d，每6周为一个疗程。支持治疗包括血液制品的输注、预防性抗感染和造血生长因子治疗。应用MDS IWG标准进行疗效评估。疾病进展、转化为AML、6个疗程不能达PR或8个疗程不能达CR的患者退出研究。此外，达CR的患者在巩固2个疗程后停止治疗。两组的所有重要参数均很好匹配，中位年龄为70岁（30-85岁）。根据IPSS标准，大部分（71%）患者为中危-2或高危疾病。主要研究终点为OS率和至AML转化或死亡时间。总体上，在地西他滨组中30%（n=27）患者获得疾病改善（CR+PR+HI），而BSC组仅为7%，两组的疗效具有统计学意义（p=0.001）。地西他滨组的中位反应持续时间（DR）为288天，中位至反应的时间（TTR）为93天。除了1例患者以外，所有有反应的患者均在第4个疗程达CR或PR。地西他滨治疗并没有延长中位至AML或死亡的时间，有学者认为这可能与地西他滨应用的剂量没有足够低以致不能达到最佳的低甲基化作用有关。这个试验结果尽管未显示生存优势，但它表明了地西他滨治疗高危MDS患者是有效的，据此，在2006年美国FDA批准地西他滨可以治疗所有MDS亚型。根据较早的研究结果显示低剂量地西他滨可能更有效，另外进行了2个重要的II期研究，以探索地西他滨的“最佳”低甲基化剂量。第一个研究发表在2007年，入组了95例患者，大部分（66%）患者为中危-2和高危的MDS。所有患者随机接受下列3个不同剂量方案中的一个方案：10mg/m2，静脉注射1h，用10d；20mg/m2，静脉注射1h，用5d；20mg/m2，皮下注射，用5d；患者接受中位7个疗程的治疗，总体的CR率高达37%，总体有效率（CR+PR+HI）接近73%。静脉用5天的方案明显具有优势，在该治疗组中25/64例（39%）患者达CR，因此，这个方案被选择用于以后的临床试验研究。第二个类似的研究结果由Steensma及其同事发表在2009年，入组99例MDS患者的单臂试验，地西他滨20mg/m2，静脉注射1h，用5d。在这个试验中46%患者为中、高危MDS，中位治疗的疗程稍少于前一个试验，CR率为15%，总体有效率（CR+PR+HI）为43%。这两个试验显示，静脉用低剂量地西他滨方案（20 mg/m2 /d，5 d）的疗效至少与FDA批准的方案相等，并且为了达到最大疗效，推荐坚持4周剂量间隙和重复多个疗程。地西他滨的主要毒性为骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和粒细胞减少性发热。其他常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、发热、水肿、高甘油三酯、低镁、低钾、关节痛、背痛、咳嗽、头痛、失眠、皮疹、瘀点和苍白。地西他滨于2009年8月在我国免临床试验上市，用于治疗MDS，根据一些回顾性研究报道，其疗效和安全性与国外报道的研究结果相似，但是目前尚缺乏大规模的前瞻性临床试验报道。对于地西他滨治疗低危与中危-1患者的疗效与安全性，独立的研究较中危-2/高危报道更少一些。Guillermo将65例低危/中危-1患者随机分为两组，A组43例患者采用地西他滨20mg/m2/d，皮下注射，连续3天方案，B组22例患者采用地西他滨20mg/m2/d，皮下注射，每7天一次，共3次方案，两组均选4周为一疗程。研究显示65例患者总体改善率（OIR=CR+mCR+PR+HI）为23%，A组完全缓解率（CR）为16%。A组有35%（6/17）的患者摆脱了红细胞输注依赖，75%（3/4）的患者摆脱了血小板输注依赖，而B组分别为50%（4/8）和25%（1/4）。对于地西他滨到底多大的剂量对中低危MDS患者会有更好的疗效，到目前为止并无定论。我们选择更低剂量（15mg/m2.d12mg/m225mg/d），连续用药5天方案进行前瞻性临床试验，与最佳支持治疗进行对比，来观察地西他滨在中低危患者中的疗效与安全性。2 研究目的和终点评价小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性。2.1 主要终点指标血液学进步率血液学改善率（HI率）同上2.2 次要终点指标总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时间3 研究设计3.1 研究总体设计采用多中心、随机、对照研究设计。3.2 多中心本试验由XXX14家中心协同完成。由浙江大学医学院附属第一医院为临床试验负责单位，XXXXXXXXX，诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误、杭州市第一人民医院、杭州市第二人民医院、杭州市余杭区第一人民医院、湖州中心医院、嘉兴市第一医院、金华中心医院、邵逸夫医院、台州医院、温州医学院附属第二医院、新华医院、浙江省中医院、浙江省立同德医院为临床试验参加单位进行多中心临床试验。3.3 随机方法 本试验采用中心化随机分组的方法，各家中心竞争入组。参加本试验的各试验中心研究人员在筛选出每一例合格受试者后，登录随机系统，填写筛选资料，获取随机号及相应用药信息，按用药信息发放相应的研究药物。3.4 样本量的设定从临床专业角度考虑，以血液学进步率血液学改善率（HI率）同上10%作为有临床意义的最低标准。参照我中心前期的预实验结果，预期该研究中地西他滨治疗的HI率为40%。共计每组49名患者的样本量足以在假阳性率为=0.05、假阴性率为 =0.1 （也就是检验效能为90%）的水平上，检验出总体真实反应率与参照值10%的统计学差异。加上每组20%的脱落率，共计每组需入组59名患者摘要里每组50例？。4 受试者的选择与退出4.1 入选标准1）年龄18周岁；2）经过血细胞计数、骨髓形态学、骨髓活检、流式检查和细胞遗传学检查，诊断为低危/中危-1的MDS患者；3）IPSS 评分1.0分；4）ECOG评分：02分；5）主要器官功能正常：血清胆红素50umol/L，血清ALT和AST2.5ULN，血清Cr1.5ULN；6）受试者志愿受试并签署知情同意书 4.2 排除标准1）肝肾功能明显异常，超出入组标准。2）有严重心脏病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4级。 3）已知艾滋病毒的血清学反应为阳性。 4）预期寿命小于3个月者 5）曾接受过Vidaza 或地西他滨的治疗，或者曾接受过干细胞移植6）妊娠或哺乳期妇女7）同期参加其他临床研究者8）同时有其他脏器恶性肿瘤。9）研究者判断不能入组者10）低增生性MDS 4.3 剔除标准有以下情况者，一般应予以剔除：1) 不符合入选标准者或符合排除标准者；2) 不愿继续参加试验者；3) 用药时间太短者；4) 合并应用其他同类药物者；5) 依从性差者；6) 失访者；7) 因妊娠等而中断治疗者。剔除的病例应说明原因，其CRF应保留备查。不作疗效统计分析，但接受治疗，且有至少一次安全记录者，可参加不良反应分析。4.4 中止标准4.4.1 研究者决定的退出退出研究是指已经入选的受试者在研究过程中出现了不宜继续进行研究的情况，研究者决定该病例退出研究。1) 临床证据表明病情进展；2) 研究过程中发生妊娠事件；3) 试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验；4) 研究者认为有必要退出研究的情况；4.4.2 受试者自行退出研究受试者不愿继续参加临床试验，受试者有权在研究的任何阶段中途退出研究；或受试者虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检测而失访也属于“退出”或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉对某些不良反应感到难以耐受；因其他原因不能继续接受临床试验；或未说明原因而失访等。5 研究治疗药物5.1 试验药物试验药：注射用地西他滨来源：正大天晴药业集团股份有限公司公司名字有误江苏正大天晴药业股份有限公司生产公司名称有误规格：25mg储存：25以下保存5.2 用法用量、疗程给药方案：试验组：地西他滨152mg/m225mg/d，.d，连续用5天，每4周1周期，共3个周期，同时联合最佳支持治疗。对照组：最佳支持治疗，包括：成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂，祛铁剂等共12周。具体为：输血：一般在HGB60 g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必HGB1.0l09/L。 促红细胞生成治疗：安特尔、EPO等免疫调节治疗：包括沙利度胺和来那度胺等。 5.3 研究进度预计首例入组时间：2013年9月15日；最后入组时间：2015年9月15日；随访时间：最后1例病例完成治疗后12个月5.4 剂量暂停对于地西他滨5天方案，在地西他滨每次给药前，评估受试者在上次给药后出现的以及研究者认为至少与研究药物可能相关的毒性反应。对上次给药已确定的或任一时间观察到的与研究药物相关的新的毒性反应将进行如下处理：1.如果从地西他滨上一个疗程开始，出现与研究药物相关的持续的血细胞减少，需根据骨髓增生程度及血象决定是否继续下一疗程的地西他滨。如骨髓恢复到基线水平需要4周以上的时间，则应推迟下一个疗程的给药：如果骨髓抑制恢复到基线水平超过8周，受试者应停止研究药物治疗，并在8周治疗结束后的7天内对评估疾病进展情况。2.如果研究者认为下列毒性反应与治疗药物至少可能相关，也应推迟下一疗程的给药： 3-4级非骨髓抑制毒性。与骨髓抑制相关的严重并发症（经充分抗感染治疗无法控制的感染或者经治疗无法控制的出血）。3.毒性反应消除之后，原剂量使用地西他滨继续治疗，如果上述非血液学毒性恢复时间超过8周，则应停止研究药物治疗。5.5 药品发放和回收格式5.5.1 药品发放用于入选合格病例治疗用的药物在具体试验过程中，由研究者根据受试者入选组别进行统一分配。本研究采取竞争入组方式，各中心筛选到符合入排标准的受试者，获取相应随机号和入选组别，随机入组，发放相应的研究药物。药物的发放应严格管理，各中心要有专人负责保管并填写领取和使用记录。5.5.2 药品保存与管理据GCP的要求，研究用药由各中心统一保存、发放和回收。试验药品应密封、25以下保存，有效期2年。5.5.3 药品回收研究者应分别记录每例受试者用药的日期、用药量。试验药物总量为设计用量120%（赠药部分），剩余的试验用药应在试验结束后退还给正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司。公司名称有误5.6 伴随用药为了使中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 1000/L）的受试者达到最大获益，尽量使受试者在标准治疗疗程期间足量使用研究药物，推荐应用预防性抗生素，优先选用含有环丙沙星，500mg，口服，每天两次或者等量氟喹诺酮的抗感染方案，直至中性粒细胞恢复至500/L以上。在此期间，研究者还应考虑早期使用生长因子以预防或者治疗MDS患者的感染。 同样，为了使血小板减少症（血小板计数50000/L）的受试者达到最大获益，应给予有出血倾向的受试者血小板输注等支持手段尽力使受试者在标准治疗疗程期间足量使用研究药物。 5.7 禁止用药1) 阿扎胞苷2) 靶向治疗（如FLT-3拮抗剂）3) 系统性抗癌治疗4) 使用任何其他研究性药物或治疗6 观察指标6.1 病史及基本信息采集受试者现病史（主诉及诊断）、既往史（包括基础疾病、基础用药等）、过敏史等；一般情况（性别、身高、年龄等）；生命体征（体温、脉搏、呼吸、心率、血压）等。6.2 有效性观测血常规，骨髓常规，残留病灶，细胞遗传学反应、输血需求。3个疗程评价1次。6.3 安全性观测血常规（红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板）、尿常规（尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白）、肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、肾功能（BUN、Cr）。筛选期常规检查为用药前1周，骨髓穿刺检查为用药前1周。试验期间血常规检查1次/周，血生化1次/2周，尿常规1次/疗程。7 有效性评价7.1主要指标血液学进步率血液学改善率（HI率）7.2 次要指标次要指标：总改善率（CR，mCR，PR，HI），1年无进展生存率，细胞遗传学反应，输血需求，起效时间7.3 随访所有用药结束出组的患者均进入随访期，每3个月随访1次，共12个月。此后每3月电话随访一次，直至疾病进展或死亡，在随访期患者换用其他治疗方案即算疾病进展。8 安全性评价 8.1 症状体征：两组治疗前后体温、心率、呼吸、血压等的变化。8.2 实验室检查两组实验室检查结果实验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。用药后出现检查结果异常者，应密切方式观察，直到恢复正常、平稳水平或用药前水平。8.3不良事件8.3.1相关定义：不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床试验观察期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何征候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况。不良事件可能是：新的疾病；治疗状态症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。所以，“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的因果关系。严重不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括：导致死亡；危及生命(如：有马上死亡的危险)；永久或严重致残；导致住院治疗或住院时间延长；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义（指那些不会立即危及生命或导致死亡或需要住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果）需要医学处理来防止永久性的损伤或伤害。药品不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应，也应视为药物不良反应。8.3.2 不良事件的记录研究医师应用简洁的医学术语报告直接观察到的所有不良事件。试验期间应如实填写不良事件报告表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的CRF不良事件报告表中。8.3.3 严重程度判断在填写CRF的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。为统一标准，事件强度的分级如下：（1）轻度：主诉轻微不适，不需对症处理，不需停药；（2）中度；主诉不适，需对症处理，不需停药；（3）重度：主诉明显不适，需对症处理，并需暂停用药。注意区别不良事件的严重程度和强度。重度用来描述强度，不一定是SAE。例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入SAE，除非它符合SAE标准。8.3.4与试验用药因果关系的判断不良事件判断的因果判断指标： 开始用药事件与可疑不良事件出现有无合理的先后关系； 可疑不良事件是否符合该药物已知的不良事件类型； 可疑不良事件是否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释； 停药或减量后，可疑不良事件是否消失或减轻； 再次接触可疑药物后，是否重新出现同样的反应。不良事件因果判断判断结果判断指标12345肯定有关可能有关？无法确定？可能无关？肯定无关说明：肯定、否定、难以肯定或否定、？情况不明根据上表，判定以下5级不良事件与药物的关系：1肯定有关、2可能有关、3无法确定、4可能无关、5肯定无关。不良反应的发生率计算以1+2+3的病例总数作分子，全部可供不良事件评价的入选病例作分母。8.3.5 不良事件的处理：（1）报告方法发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。（2）处理程序详细记录于CRF中，根据情况记录其持续、转归、消失等情况。（3）严重不良事件的处理如发生任何严重的不良事件，研究者除了应就地给予及时处理外，应在24小时内向临床试验负责单位报告；并应在24小时内向国家食品药品监督管理总局书面报告不良事件发生经过及处理情况。不良事件联系人负责单位：浙江大学医学院附属第一医院 负责人：佟红艳电话：国家食品药品监督管理局药品研究监督处010-1013处理措施：当患者发生紧急情况，研究单位的主要研究者根据药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录处理情况、结果并签字。（4）随访未缓解的不良事件所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。8.3.6 妊娠试验期间如果有患者发生妊娠，应立即停药，并需填写临床试验妊娠报告表。为保证每位患者的安全，应在知道妊娠发生的24 小时内报告给江苏正大天晴药业股份有限公司。应当随访妊娠直至结果明确，包括流产或自动中止妊娠，分娩细节，是否存在任何出生缺陷，或先天畸形，或母亲的和新生儿的并发症。9 方案的修正方案的任何必须的改变,都须以方案修订形式进行，需获得申办者、主要研究者签字同意。10 数据管理和统计分析10.1 数据管理研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。监查员监查试验的进行是否遵循试验方案。确认所有病例报告表填写正确并与原始资料一致。如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。经过监查员检查后的病例报告表，由监查员核查签字后，及时送交临床试验数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。数据管理员在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采用疑问表形式，疑问表应保存备查。数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。数据库命名应规范、易读、易查找。并保证其正确、安全和保密。数据录入员录入数据采用二次录入。录入过程发现问题或意外情况，应做好登记并及时报告，以便迅速处理问题，数据录入结束后应抽查部分观察表格，了解录入质量，分析并处理存在的问题。数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系，拟定数据范围检查和逻辑检查内容。并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。原始病例报告表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索目录等，以备查考。电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明文件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上，妥善保存，防止损坏。所有原始档案应按我国药物临床试验质量管理规范的规定期限保存。10.2 统计分析数据集（1）全分析集（FAS，full analysis set）按照意向性分析(ITT)原则，对所有经随机化分组，并至少服用一次药物的全部病例进行疗效分析。对于未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果(LOCF)。（2）符合方案集（PPS，per protocol set）符合方案集(Per-protocol Set)：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁止用药、完成病例报告表规定填写内容的病例。对缺失数据不进行任何填补(imputation)。（3）安全性分析数据集（SS，safety set）所有入组病例，至少使用过一次试验用药，并有用药后安全性记录的全部患者，均属于安全性分析集。该数据集用于安全性分析。本试验中，基线资料的分析采用FAS，有效性分析同时对FAS和PPS进行。但以FAS分析的结论为主。当FAS和PPS所得结论一致时，可以增加结论的可信度。对于FAS分析，脱落后缺失的数据用LOCF方法估计。安全性分析采用SS。10.3 统计分析方法所有统计分析将采用SAS 9.2统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验，P值0.05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95%的可信度。由于进行一次期中分析，对主要疗效指标考虑a的消耗，最终分析时a取0.025。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数标准差或中位数（最小值，最大值）进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。各组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）或秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。各组治疗前后的变化用2检验精确概率法或非参数检验。（1）入组情况及依从性： 病例分布1) 各试验中心受试者入组情况、脱落剔除、完成病例的描述：例数、百分比；2) 描述各组确诊病例的比例；3) 各数据集的病例分布情况；4) 脱落、剔除病例的情况：用药情况、提前退出试验的原因等。 依从性的审核：对两组实际用药量与应用药量的进行比较。 方案的违背与偏离汇总与描述方案违背和偏离的病例情况，包括进入数据集的情况。（2） 两组的均衡性分析：对两组患者的人口学特征、一般情况以及基线情况(疗前)进行可比性分析。其中，计量资料采用均数标准差、最大值、最小值、中位数描述，分类资料、等级资料采用频率及百分比进行描述，基线指标的组间比较采用t检验，Wilcoxon检验或Fishers确切概率计算。（3） 有效性分析： 主要疗效指标为血液学进步率血液学改善率（HI率）对主要疗效指标血液学进步率血液学改善率（HI率），分别估计两组率及其95%CI，两组率的比较，分别采用考虑和不考虑中心分层的CMH-2检验进行，并计算率的组间差值及其95% CI。采用logistic回归模型估计两组OR值及其95% CI。 次要疗效指标包括：1) 总改善率（CR，mCR，PR，HI）2) 1年无进展生存率3) 细胞遗传学反应（MMR率）4) 输血需求5) 起效时间对次要疗效指标总改善率（CR率、mCR率、PR率、HI率）、细胞遗传学反应（MMR率）的两组比较采用Fishers确切概率计算，并计算组间差值的95% CI；对两组1年无进展生存率采用Kaplan-Meier法估计，组间比较采用Log-Rank检验，同时采用COX比例风险模型，考虑诊断为MDS时间、MDS评分、危险度分级、是重要的协变量，估计风险比及其95% CI；起效时间组间比较采用Log-Rank检验；两组输血量的比较采用Wilcoxon检验。（2） 安全性分析： 研究期、暴露剂量以安全性数据集为研究人群，描述试验期间、各疗程的给药完成率、实际剂量强度、有无试验中止和中止原因。 不良事件和不良反应以描述性统计分析为主，列表描述本次试验所发生的AE、SAE，必要时采用Fisher确切概率法比较两组AE的发生率。 实验室检查指标实验室检查结果描述试验前正常治疗后异常或试验前异常治疗后加重的情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。实验室检查异常将按照NCI-CTCAE 4.0标准进行总结。 生命体征采用均数标准差、最大值、最小值、中位数描述各访视的测量值和变化值，组间比较采用方差分析，组内比较采用配对t检验。10.4 期中分析当半数（即总共59名）受试者获得主要疗效评价数据时，进行一次期中分析。执行方案规定的所有疗效和安全性分析，除非在进行期中分析时有关的疗效或安全性参数无法获得。期中分析得到阳性结果提前终止该研究。 11 研究管理11.1 临床试验的质量控制（1）研究者研究者资格：参加临床试验的研究者必须经过资格审查、具备进行临床试验的专业背景及能力。研究人员培训：在临床试验开始前，通过医学伦理委员会审批后，由监查员到各中心，召集所有参加试验的研究者展开启动前培训，布置和讨论方案，统一认识，落实入选和排除标准、不良事件处理、病例报告表和严重不良事件表的填写等内容。（2）临床监查临床试验监查：由浙江大学医学院附属第一医院XXX委派的监查员对试验的进行和完成情况进行定期的监查访视。监查员将检查病例记录的完整性、病例报告表的准确性，核实试验数据，检查对试验方案与临床试验管理规范的依从性，了解入选患者的进展情况。研究者及相关人员在正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司监查员访视时应协助其完成工作，并为其安排适当的工作空间。（3）规范操作申办单位遵守药物临床试验质量管理规范（2003年版）和药物注册管理办法规定，试验用药在符合GMP条件的车间制备，并接受严格的质量检查。（4）化验检查分别由各试验中心按照标准操作程序（SOP）进行检测。各试验中心化验检查方法及质量控制应予统一。各试验中心临床检验室须按规定进行室内质控，并获得卫生部临床检验中心质量评价合格证书。（5）数据核实确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施，以保证数据的可靠性。（6）控制病例脱落针对可能发生病例脱落的原因，积极采取相关措施，尽量控制病例脱落。11.2 资料的要求（1）试验方案认真阅读，确定同意后，