抗心律失常药物研究新进展.ppt

抗心律失常药物研究新进展,吴 钢,AAD治疗的现状,应用广泛 效果欠佳 副作用大,应用广泛,快速型心律失常，除PSVT外，AAD仍然是目前最主要的治疗方式 恶性室性心律失常 我国每年约50万人猝死 2002年2005年，ICD植入仅618台 房颤 现有房颤患者约800万 1998年2005年 ，消融治疗仅3196例 2008年，消融治疗仅2733 例,AAD效果欠佳,SCD-HeFT,2521例心衰患者 NYHA分级 2-3 ， LVEF 35% 北美和新西兰148个中心 关于ICD与药物比较的最大样本临床试验 平均随访45 月,All-cause mortality,SCD-HeFT,AFFIRM研究,胺碘酮约为60% I类药物23 索他洛尔38 不用药物而自发维持34.6,AAD治疗房颤,AAD的副作用,CTAF研究,患者因副作用停药 18%服用amiodarone 11% 服用 sotalol 或propafenone,AFFIRM研究,服用amiodarone, sotalol和 I类药物的患者，1年内分别有12.3%、11.1%、28.1%因副作用停药 5年后，服用amiodarone 的患者30%以上因副作用停药,荟萃分析AAD副作用,AAD研究新进展,决奈达隆(Dronedarone) ATI-2042 (budiodarone) 阿齐利特(Azimilide) Vernakalant Ranolazine AVE0118,决奈达隆,作用特点与胺碘酮相似，抑制INa、Ikr和IKAch和IL-Ca ，兼具和肾上腺能阻滞的作用 药代动力学特性与胺碘酮明显不同，半衰期为24 h，几乎无组织蓄积 化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应,ATHENA研究,阵发性或持续性AF且符合下列1项 年龄70岁 高血压病 糖尿病 有中风史、TIA或外周血栓病史 LAD50mm LVEF40%,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,共入选4628例 决奈达龙组2301例，口服决奈达龙400mg BID 对照组2327例，使用安慰剂 平均随访215月 终点：全因死亡 因心血管事件或其它原因住院,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低总体事件发生率,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管原因的死亡率,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管事件导致的住院率,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙不降低全因死亡率,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙与安慰剂比较 减少房颤复发率 减慢复发房颤患者心室率 降低心血管原因死亡率 降低心血管原因住院率 不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡,Hohnloser SH. N Engl J Med, 2009,360:668-678.,AF并心衰,多中心、随机、双盲、安慰剂对照 计划入选1000例，实际入选627例 决奈达龙组310例，口服决奈达龙400mg BID 对照组317例，使用安慰剂 终点：全因死亡或心衰加重住院,Kober L. N Engl J Med, 358:2678-87.,AF并心衰,决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化导致的住院率,Kober L. N Engl J Med, 358:2678-87.,ATI-2042 (Budiodarone),在2号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,电生理学作用,动物试验其作用与胺碘酮类似 阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期 心房：延长S-A, A-HA间期 心室：延长MAPD90和QT间期 剂量依赖性心率减慢 半衰期7hr，数小时内可完全清除 代谢产物ATI2000无电生理活性,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,临床研究,6例植入起搏器的患者 AF负荷1%50% 以2周为一周期，入选后第1周期为基线状态 2、3、4、5个周期序贯服用ATI2042 200mg、400mg、600mg、800mg bid 第6周期为洗脱期 每个周期回放起搏器数据，分析AF负荷情况,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,AF发作次数,服药周期发作次数并未减少，略有增多,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,平均发作时间,服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,AF负荷,服药周期内AF负荷减少，洗脱期恢复,Arya A.Europace, 2009, 11, 458464,副作用,各级剂量均没有发现显著的QT及QTC延长（30%） PR间期有缩短趋势，洗脱期恢复 无致心律失常作用 无甲亢和甲减发生 3例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增加，超出正常范围，停药后恢复正常,结论,ATI2042可通过缩短AF发作时间降低AF负荷 半衰期短，比胺碘酮更安全 仍然有碘沉积导致脏器损害的可能 需要大样本研究进一步证实其安全性和有效性,阿齐利特,选择性类抗心律失常药物 阻滞Iks 和Ikr 可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期,ALIVE 研究,随机、对照临床试验 近期心梗后左室功能障碍患者 房颤的发生、终止、发作情况 3,381 例，其中93例AF 阿齐利特组100mg/d，安慰剂对照 心电图随访1年,ALIVE 研究,基线时有AF的患者，其死亡率显著高于无AF患者 基线时AF患者，其死亡率在阿齐利特组与对照组无显著差异 AF患者的转窦率在两组无显著差异 总体窦率维持率，阿齐利特组高,减轻房颤患者症状,Connolly ，2003年 将房颤的症状（心悸、疲倦、气短、胸痛、头晕、盗汗）进行量化评分 阿齐利特125mg/d，安慰剂对照 阿齐利特可显著改善AF患者症状,Connolly SJ. Am Heart J, 2003,146:489-93.,SVA-4研究 室上性心动过速（AF/AFL/PSVT）,随机对照研究 422 例AF/AFL ， 60 例 PSVT 阿齐利特组125mg/天，安慰剂对照 随访180天,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol, 2008,19:172,SVT复发时间 AF/AFL 阿齐利特组38天，安慰剂组27天（P = 0.29 ） PSVT 阿齐利特组180天，安慰剂组135天（P = 0.55 ） 均无显著差异,SVA-4研究,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol, 2008,19:172,SVA-4研究,阿齐利特组 4例非持续性室速（1例Tdp） 阿齐利特组死亡3例，对照组死亡1例 无症状性AF/AFL 阿齐利特组8% 对照组11%,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol, 2008,19:172,SVA-4研究结论,阿齐利特 125mg/d 不能抑制SVT复发 症状和复发之间存在不一致性,Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol, 2008,19:172,Vernakalant（Kynapid）,混合性钠/钾通道阻滞剂 半衰期短，23hr 已被FDA批准上市,ACT-I/III （房性心律失常转复试验）,随机、安慰剂对照试验 ACT-I入选396例患者，ACT-III入选285例患者 AF持续时间3hr-45d不等 以3mgkg静脉滴注10分钟，如在滴注完毕后15分钟内没有复律，则再给予2mgkg，在10分钟内滴注 一级终点：给药90min后转复窦率,结果,两项试验Vernakalant组均有51%转复，安慰剂组为4% 复律中位时间：ACT-I-11分钟，ACT-8分钟 第一次剂量无效者，复律的机会减少一半 复律与AF持续时间相关 短程AF为78%、71%，长时程AF仅8%-9%,ACT-,评价了Vernakalant在150例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后7 d内发生房颤的患者中的复律效果 所有患者均为短程房颤(372h) 结果Vernakalant组的转复律为47%，而安慰剂组为12 % 平均转复时间为12 min,AVRO研究,比较Vernakalant和胺腆酮对新发房颤转复效果的III期优势临床试验 232例AF患者症状持续348h 29%是首次发作，34%以前发作过3次以上 Vernakalant 3mg/kg静注10min，在10min观察期后，如有必要，再以2mg/kg的剂量输注10min 胺腆酮5mg/kg输注60min，然后再用50mg维持输注60min以上,AVRO研究结果,第一个90min内窦性心律的转复率Vernakalant组为51.7%，胺腆酮组为5.2% Vernakalant组有24%的患者在10min内转复，42%的患者在25min内转复；而胺腆酮组以上数据分别为0.9%和2.6% Vernakalant有效者的中位转复时间是11min,AVRO研究结果,在第一个90min时，Vernakalant组近54%的患者房颤症状消失，胺腆酮组为33% Vernakalant组开始输注后2h患者的满意度明显优于胺腆酮组，表现为EQ-5D生活质量视觉模拟量表(VAS)评分从基线时的66分平均提高10.9分，与之相比，胺腆酮组提高了5.6分,AVRO研究结论,转复AF，Vernakalant显著优于胺碘酮,副作用,最常见的不良事件是味觉障碍，打喷嚏，感觉异常，恶心和低血压 少见的有室性心律失常(包括QT间期改变及Tdp)，心动过缓及低血压,使用建议,应限于AF发生的头48小时，在这一时间后疗效显著地逐渐减弱 推荐不应用于下列情况： 急性心肌梗死 急性冠脉综合征 症状性或失代偿性充血性心衰,Ranolazine,抗心绞痛药物 心房选择性钠通道阻滞剂，延缓心房晚钠电流失活后恢复过程 延长犬肺静脉肌袖的ERP，致传导延缓甚至阻滞,Sicouri S. Heart Rhythm, 2008 , 5: 1019-1026.,Rajamani S. Heart Rhythm,2009, 6: 16251631.,对LQT3患者的作用,LQT3是由于SCN5A-KPQ突变导致 细胞膜除极化过程中存在持续内向钠电流致QT间期延长 给予5例患者持续Ranolazine静注(前3小时45mg/hr 后5小时 90mg/hr) 观察心电及超声心动图,Moss AJ. J Cardiovasc Electrophysiol, 2008, 19: 12891293,对LQT3患者的作用,QTc 显著缩短( 263ms) 左心室等容舒张期缩短13% 二尖瓣E波速率加快25% 二尖瓣E波下降时间减少22% 无副作用 结论：可缩短QT间期，改善舒张功能,Moss AJ. J Cardiovasc Electrophysiol, 2008, 19: 12891293,转复房颤,18 例患者，11例新发AF，7例PAF 1例有器质性心脏病，2例心房扩大 发作348小时 口服Ranolazine 2000mg 13例转复窦率（72%） 未发现致心律失常作用，无血液动力学障碍、心率过慢及不能耐受 pill in the pocket？,Murdock DK.Indian electrophysio & pacing J,2009,9:260-267,AVE0118,