现场管理_多功能中试车间设计研究论文

西北大学 硕士学位论文 合成多功能中试车间设计研究 姓名：程晓莉 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：樊君 20100618 摘要 医药产业是一个前景广阔、充满生机的产业，改革开放三十年来，医药产业一直以 15以上的速度高速发展，远远高于全国经济平均发展速度。我国是原料药生产大国， 现阶段原料药的生产已趋向于品种变化快、产品附加值高的特色原料药的生产。多功能 合成车间的建立，可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。 目前，国内专门研究合成多功能车间的文献并不多见，本文选取合成多功能车间为 研究对象，从生产实践层面，总结、归纳设计方法和设计思路，具有一定的可操作性和 现实指导意义，以期推进合成多功能车间实施的进程，对我国特色原料药的生产提供参 考。 本文以设计、建设一个合成多功能车间为目标，分别从多功能车间概念、特点、用 途等方面入手，逐一阐述制药企业多功能车间生产的要求，归纳、总结合成多功能车间 设计思路和设计方法。并以此为依据，结合公司原料药发展建设的实际情况，本着“节 约、实用、共用”原则，建立了一个合成多功能车间。这个多功能车间包括两条合成生 产线，一条为百公斤级合成原料药生产线，另一条为公斤级合成原料药生产线，这两条 生产线的建立不仅解决了现有多个小品种的规模生产问题，而且还可以进行其他合成原 料药的中试放大试验，同时也满足了原料药新药申报现场工艺审核的需求。这个多功能 车间投资27299万元，经2个月建设完工。随后进行了盐酸乌拉地尔试生产，设备完 全满足工艺要求，工艺流程顺畅，员工操作方便。2009年l O 月该多功能车间进行了原 料药G M P认证，6个品种顺利通过。 关键词：多功能；中试；合成药；车间；设计；生产线 A bstr act Pha r m a ceuti ca l i nd ustr y i scha r a cter i zedb yavi tala ndbr i l l i antp r osp ecti nchi naI tha s kep ti ncr easi ngb y upto 15per year si nceC hi nastar tedr efor m i ngandop eni ngm or etha n 30 yea r sa goThi s r a tei sm uch hi gher 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设备利用率很低。而合成多功能车间是为满足合成原料药生产小品种和科研的需求，以 合成单元操作为基础进行设计，充分考虑设备及管道通用性，而建立起来的多品种综合 车间。 12合成多功能车间的特点 区别于传统意义上的生产车间，合成多功能车间具有以下特点： (1)合成多功能车间通常划分为操作单元，操作单元按工艺条件分为低温(O 120。C )、常温(20-40。C )、高温(150“- 250“C )、高压(0-125M Pa)、负压(0一O 1M Pa)、 酯化反应、缩合反应、环合反应、高压氢化反应、肟化反应、甲基化反应、酰氯化反应 等单元操作装置以及精烘包设备。 (2)合成反应工艺路线长，步骤多，过程较复杂； (3)设备的规格和材质要有适应性，通常选用塘玻璃、不锈钢、硅硼玻璃等材质： (4)设备管道通用和互换性要好，便于拆卸和安装； (5)生产中会使用到易燃易爆，有毒有害的有机溶媒和一些有腐蚀性的物质，生产 岗位应按照防爆岗位设计，做好现场排风和溶媒回收，充分考虑员工劳动保护。 (6)设备多采用变频控制，可调节参数范围广j 要能适合较多的产品，保证多功能 车间的灵活性和适应性； (7)原料药的精烘包要有洁净度要求，到达国内G M P或国外认证的要求。 13合成多功能车间的用途 我国是原料药生产大国，现阶段原料药的生产已趋向于特色原料药的生产，即按照 制剂公司的委托，生产原料药和中间体，其品种变化快，产品附加值高。这种方式的合 作较为长期稳定，是国内原料药未来的生产趋势。多功能合成车间的建立，可以满足小 产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。同时，合成原料药或中间体在实验室 打通工艺后，很难一步跨越到大生产，往往需要用中试来验证和放大。加之国外制剂厂 商从国内购置的部分原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数量，用工 l 业化大生产装置不方便，实验室又较难把量做大，所以对中试车间的设计和建造显得尤 为重要。归纳起来，下列产品可采用多功能车间的形式进行生产： (1)经过初步临床试验筛选，确认疗效良好的新药，先在多功能车间进行生产， 以满足临床和市场需要，并进一步验证其疗效是否稳定。 (2)疗效肯定、医疗上必需的药品，但需求较小、有效期较短，无法列入常规的 单品种批量生产，就可采用多功能车间来生产。选定生产的品种，可以根据-一定的计划 进行周期性的交替生产；也可以因市场的临时需要实行应急生产。 (3)一个新药在实验室合成工艺确定后，就要从实验室工艺过度到中试放大，并 进行生产工艺条件的研究，为大生产提供设计和工艺参数依据。这一类新产品的中间放 大研究，可以在多功能车间进行。 14合成多功能车间国内外发展状况 随着发达国家在环境保护方面的限制，以及石油化工产品的涨价，导致原料药生产 成本不断增加，世界原料生产向中国和印度转移。目前，国内原料药生产越来越趋向定 单生产，定单生产的特点是产品交易吨位少，单品种销售额多数未超过100万美元。国 外制剂厂商采购的原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数量，用工业 化大生产设备不易操作。同时，近几年，国内药厂加大新药开发力度，新药推出非常之 快，合成原料药或中间体一般先经过实验室小试阶段，往往需要用中试来验证和放大， 很难直接一步跨越到大生产。从国内原料药的这种趋势来看，多功能合成车间应运而生 是必然的，它可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的迅速变化。 基于此，国内原料药企业纷纷建立多功能多原料车间，汉江制药厂、西安力邦、湖 北浩信制药、浙江海正制药、浙江华义制药、上海三维制药等原料药企业都先后拥有了 自己的多原料多功能车间，在原料药国际市场赢得了一席之地。 国内合成多功能车间还处于起步阶段，对于多功能车间的设计和建设，企业基本上 是根据各自的需求、各自的理解、各自的实际状况，自行摸索。在实施中缺少理论指导， 缺乏行业规范，在实际中难免无处下手，无法处理好通用性和利用率的矛盾。如果过分 考虑通用性，想尽可能多的满足各种合成反应条件，那么不但投资成本高，而且今后部 分设备的利用率较低。如果严格控制合成多功能车间的投资成本，那么设备可能仅能满 足现有几个产品，今后的通用性较差，无法满足其他产品需求。本文从生产实际出发， 归纳、总结制药企业合成多功能车间设计思路和设计方法，以一个建成投产的合成多功 能合成车间为例，探讨在设计、建设、投产中值得借鉴的方法和思路，为国内制药企业 2 合成多功能车间提供参考。 15立项背景 医药产业是一个高投入、高回报的产业，改革开放三十年来，医药产业一直以15 以上的速度高速发展，远远高于全国经济平均发展速度【1】。随着我国国民经济的快速 发展和人民生活水平不断提高，在全面实现小康社会进程中，医药行业的地位越来越高， 也受到社会越来越多的关注。 我国是原料药生产大国，现阶段原料药的生产有两种趋势。一是大宗原料药，技术 门槛低，附加值低，以集中大规模生产来获得利润；二是特色原料药，即定制生产，按 照制剂公司的委托，生产原料药和中间体，其品种变化快，产品附加值高。这种方式的 合作较为长期稳定，是国内原料药未来的生产趋势。多功能合成车间的建立，可以满足 小产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。 随着国内药厂新药品种的大力开发，众多企业加大对新品的开发以及企业与国内大 专院校和研发机构的强强联合新品推出非常之快，对于合成的原料药或中间体，一般先 经过实验室小试阶段很难一步跨越到大生产，往往需要用中试来验证和放大，同时国外 制剂厂商需要从国内购置部分原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数 量，用工业化大生产装置不方便，实验室又较难量做大，所以对中试车间的设计和建造 显得尤为重要。 实验室小试到产业化生产，其间的工程问题虽有理论指导，但实际工况千变万化， 缺少生产实践是很难达到理想效果的。而中试车间生产可以为产业化生产提供最佳的工 艺条件和最合适的设备选型，由此可见一个合格的中试车间对科研成果走向产业化起 到了催化剂的作用。在我国医药行业飞速发展，出口实施继续深化的时期，中试车间 的设计也应受到重视。 多功能车间不但可以用于间歇生产，还可以经适当配置后，成为一个连续生产的 流程。多功能车间的另一个好处是代替中试放大车间。实验室的成果要放大到正式生产， 其间的工程问题虽有很多公式可以计算，但实际的工况干变万化，尽管现在有了计算 机处理，然要完全代替经验还是有很多困难的。中试放大可以为正式生产工艺和设备 提供很多的经验。 由此，通过对国内外合成多功能车间的研究，摸索多功能车间的理论依据和设计思 路，为制药企业多功能车间的建设提供指导，具有现实意义。 16研究内容 本文研究的主要内容包括：分析合成多功能车间的特点，研究多功能车间设计的理 论基础、设计思路和设计方法，并以此为依据设计、建设了一个多功能车间，投入运行。 17研究方法及研究目的 本文采用的主要方法是接触性研究，资料主要来自于国有大型制药企业合成多功能 车间，也有一些内容来自作者工作经验的积累。本文选用的书面文献主要为医药专业期 刊杂志以及国内外相关书籍。 本文分别从多功能车间特点、用途、理论基础等几个方面，逐一阐述制药企业多功 能车间生产的要求，归纳、总结制药车间多功能车间设计思路和设计方法，探讨实践中 值得借鉴的方法和策略，为制药企业合成多功能车间提供参考。 4 第二章多功能车间设计的理论基础 21产品方案的选择 产品方案的选择应遵循以下原则： (1)以产品工艺为基础，尽可能选取工艺流程及所需设备的大小和数量大致相近 的品种，减少更换产品时设备和管道调整的工作量，使物料装量和设备体积相近，减少 闲置设备的数量，最大限度地提高设备的利用率。 (2)在确定产品的最佳数量时，一般选工艺流程和反应类型比较相近的产品35 个。产品数目不宜太多太杂乱，每一个产品的生产周期不能太短。一般认为一个产品的 操作时间能在一个季度左右最好，那么在一年中就可安排4个左右化学原料药产品的生 产，可根据市场需求变化，合理的组织生产。产品数量太多，或者产品之间工艺相差很 大，这些不同工艺的原料药交叉生产时，影响设备的产能和互换性，从而降低设备利 用率，同时给生产组织和技术管理带来困难，影响生产的顺利进行。 (3)合成多功能车间一般要求防爆、防毒，和具有“三废”处理设施，选取产品时， 尽可能选取对防爆、防毒和“三废”处理等各种要求基本相同或相近的品种，能使这些问 题的解决简单化。 22工艺设备的设计和选择 产品方案确定后，从中选择一个工艺流程最长、化学反应和单元操作的种类最多的 产品，作为设计和选择工艺设备的基础，根据生产量和生产周期来设计和选出工艺设备。 这样确定的设备尚需要逐一与其它即定的产品工艺进行比较，凡是可以互用的，不再选 择新设备；不能通用的，则酌量增加一些，或增加一些附件(如不同型式的搅拌器)。 为了使选定的这套工艺设备能以最少数量满足几个产品的生产需要，一定要提高设备的 通用型和互换型，注意以下几点： (1)设备大小规格的配备可以采用排列组合的方式，以减少规格品种，反应釜的 容积大致分为50L、I O O L、200L、300L、500L。搅拌形式选用锚式、叶轮式、框 式，在实际应用中再采用一些复合形式，或者加挡板，达到较好的效果； (2)主要工艺设备的材料以塘玻璃和不锈钢为主，并配以一定数量的碳钢设备。 (3)配置必要的中间储槽和计量槽，调节和缓冲工艺过程，提高本体反应设备的 适应性； (4)主要工艺设备的内部结构力求简单，避免复杂构件，以便于清洗，如内部结 构很难清洗(波纹填料塔)，更换产品时就会造成困难。 (5)主要工艺设备的接口尽量标准化。 23管道设计 (1)车间内应设上水、下水、蒸汽、冷冻盐水、压缩空气和真空等公用系统总管， 其管径按既定产品中负荷量大的决定。 (2)公用系统总管固定安装，布置的位置应使总管与主要工艺设备连接方便，且 连接管线较短一般总管采取集中架空或沿墙敷设，纵贯整个车间，并经过主要工艺设 备的上方。 (3)公用系统总管通过支管与工艺设备相连接，一般可以采取如下两种方式：一种 是固定接死，根据需要来选用，但缺点是对长期不用的管道，特别是阀门，易于腐蚀损 坏；另一种是根据需要作临时搭接通常蒸汽与水可以接死，其它管道临时搭接。 物料管道的材料和连接方式随每次更换生产品种都会有变化，有时甚至拆除重装 所以物料管道一般都是软管连接，且准备各种材料和规格的管道，以备产品更换时使用。 24车间布置 (1)多功能车间的建筑形式，多数是单层，反应罐和操作面设在操作台上，或者 主体是单层、局部是二层的混合结构，建筑面积约为2000m 2左右。 (2)生产操作面不宜过大，布置力求紧凑，但应留出一定空间可进行管道阀门改 造，以便在更换产品时能重新组成生产操作线。 (3)功能区的合理划分，如分一般生产区、洁净区、公用工程区、辅助区等。 (4)大的反应设备可设单个或整个操作台。操作台上应按使用的最大反应罐外径 作出预留孔，如果使用小反应罐时，可加梁，缩小孔径，以满足不同产品、不同生产工 艺的设计要求。 (5)200L以下的反应设备可不设操作台，直接支撑在地面上，留够一定的生产和 检修空间，方便反应釜的操作和移动。 (6)工艺条件相近的设备靠近布置，差异性大的分开布置，如高压釜、有尾气排 放反应釜、腐蚀性强的反应设备应单独布置。 (7)计量槽、回流冷凝器等布置常在一条线上，可放在反应罐的前上方，若反应 罐要移位，则与它配合使用的计量槽、冷凝器等可以很方便地在梁上水平移动至合适的 位置。同时，在梁上增加或减少设备也很方便。 6 (8)多功能中试车间的设备一般设计都比较小，反应罐一般在50一-500L之间，所 配套的动力不大，故凡能借自重保持稳定的设备，尽量不浇灌基础或者浇灌比较浅的基 础。离心机布置在反应罐下方，方便放料离心，位置由反应罐的位置来决定。 (9)从职业防护和安全生产的角度来看，各个操作单元可以归纳为两大类，一类 只有一般防毒、防火和防爆要求，另类则有特殊的防毒(如氰化、溴化等)、防火和 防爆要求。对于前一类反应可以将各单元布置在一个或几个大间里，采用通常的通风和 防爆、防火处理。对于后一类反应，必须从建筑、通风和防爆作针对性的处理。高压反 应必须设防爆和泄压屋顶，这类反应室不与多功能车间放在一栋建筑中，要另建专用建 筑，并且要有一定距离。对剧毒的化学反应岗位，应单独隔开并设置良好的排风，把整 个反应置于通风柜中，工作人员在通风柜外面操作。 (10)蒸馏、回收处理的塔器应适当集中，布置于高层建筑中，以利操作和节省建 筑物的空间。 (11)多功能车间内部应保留足够宽度的水平运输通道，垂直运输应设载货电梯或 简易吊车，载货电梯的货箱大小要能容纳手推车，简易吊车应能容纳下200L溶剂筒。 由于多功能车间的工艺、物料管道等拆装比较频繁，而且工艺设备的布置不像单产品专 业车间一样完全按工艺流程顺序，容易造成原料、中间体的运输频繁，因此要充分考虑 物料运输问题。 (12)多功能车间辅助用室，如化验室、空调室、制水室、更衣室、办公室等的组 成和布置要求，与单产品生产车间相同，设计时要考虑周全。但不同之处在于，多功能 车间应设置设备仓库，以储存暂时不用的工艺设备。同时设计面积较大的实验、分析室， 以满足不同产品的工艺研究之需。 (13)公用工程设施的配套要全面，如压缩空气、氮气、冷冻、真空等。 25精烘包布局 (1)总体设计：精烘包生产区应布置在主导风向的上风侧，原料药生产区应布置 在下风侧。周围的环境应清洁，且为人流、物流不穿越或少穿越的地区口服原料药成 品的结晶、干燥、过滤、包装的洁净级别为10万级，采用初效、中校、高校过滤的洁 净空气。 (2)工艺布局：精烘包应与原料药生产区分隔并自成一个独立的区域避免原材料、 中间体及半成品等与成品的交叉污染和混染。精烘包工序与上一工序的联系、交接应方 便。成品送中间储存或仓储区的路线要合理，应避免通过严重污染区。精烘包工序按工 7 艺流程的需要进行分隔，一般应分成结晶或重结晶、分离、干燥、粉碎、包装、待检、 成品区域，还有人员和物料净化及通道，这些区域功能不一样，但要相互成为一体。空 调室应紧靠洁净区，使通风管道线路最短，合理的布置回风管道，发挥洁净空调效果。 (3)土建要求：有洁净度要求的生产厂房，投资大，费用高，在满足工艺要求的 前提下，应尽量减少其建筑面积。洁净级别相同的房间尽可能结合在一起，以利通风， 使空调布置合理。洁净级别要求不同的房间联系要有防污染措施，如气闸，风淋室、缓 冲间及传递窗等。墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、易清洗；地面应光滑、平整， 易于清洗；门窗选型要简单、不易积尘、清扫方便。 (4)设备：洁净区内只布置必要的设备，易污染或散热大的设备要设法布置在洁 净区外，如必须放在洁净区内，应布置在靠近回、排风口；设备应选择耐腐蚀、耐磨、 不生锈的材料制造，结构尽量简单，内部避免死角，外表面保持光滑，尽可能密闭操作， 实现自动化。设备支架与操作台要选用光滑不腐蚀材料。合理考虑设备的起吊、进场的 运输路线，门窗及设备留孔考虑设备的通过，有空间的情况下可设置轻质墙，当设备安 装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，应采取可靠的密封隔断方法。要防止传动机械 的漏油、起尘，并采取减震、消音措施，洁净室内的噪声不得超过80分贝。 (5)管道：洁净度等于或大于10万级的，管道可以明敷，1万级厂房的管道尽可 能暗设。管道可以和通风、技术夹层结合起来处理。明敷管外表面要光滑，。尽量安装成 竖管，与精烘包无关的管道不要穿过本工序。工艺用水、压缩空气、氮气要根据工艺要 求进行净化处理。 8 第三章多功能车间设计思路 31设计方法的选择 多功能合成车间的设计思路应综合考虑建设的目的和经济效益以及社会效益等因 素，现阶段，多功能合成车间主要有以下两种设计方法： 方法一： 根据既定的产品工艺流程和计划的产量，选择一套或几套较为完整通用的工艺设 备，实行不同化学原料药的合成生产，按照不同原料药的合成工艺，若需进行生产时， 只对个别反应罐进行组合，工艺管道做适当安装调整。 该设计方法优势和不足此种设计思路指导下设计出来的多功能合成车间，其工艺 设备利用率高、生产操作方便。它的不足是灵活性、适应性和通用性较差，更换产品品 种时，要重新调整组合工艺设备，进行工艺管道的改造。如工艺差异较大，那么改造工 作难度也会随之增大。 方法二： 以单元操作为基础，进行多功能车间的设计。化学原料药品种众多，工艺路线千差 万别，但化学合成反应(如硝化、磺化、烃化、酯化、酰化、氢化等)和单元操作(如常 压蒸馏、减压蒸馏、精馏、萃取过滤、常压干燥、减压干燥等)，具有一定的通用性， 因此设计多功能合成车间时，要按照基本的化学反应原理和反应条件要求进行设计，选 择一些不同规格和材质的反应设备、塔器和通用定型设备(如离心机、干燥机)，以及与 反应设备、塔器和处理能力相适应的换热器、高位计量罐和贮槽、贮罐，并加以合理布 置和安装。对安全上有特殊要求的高压反应，具有剧毒介质的反应要按照国家设计规范 要求给予专门考虑。 该设计方法优势及不足根据以上思路设计出来的多功能合成车间，设备是相对固 定的，各类反应设备是比较全面的，要以不同产品的生产工艺流程去适应它，所以其灵 活性高、适应性强。不足之处在于该设计思路中设备数量多、利用率低，有些不经常使 用的设备则容易损坏、维修更换工作繁重、消耗费用高。 结果比较： 综合对比以上两种设计方法的优缺点，对于以试制研究、中试放大，包括产销量 极小的产品生产为主的多功能合成车间，宜采用第二种设计方法较为合适。而对于产量 相对较大、以产品的工业生产为主导的多功能合成车间，我们建议采用第一种设计方法。 9 32产品方案的合理确定 多功能合成车间的产品方案确定对多功能车间的整体设计有很大的影响，是建立生 产单元的设计基础，因此应对多功能合成车间的生产产品方案的制定进行充分的论证和 研究。 多功能合成车间的产品的生产数目不能太多太杂乱。生产的产品数目较多的话，当 产品之间生产工艺流程存在较大差异时，设备使用率降低，生产设备的通用性和互换行 得不到很好的体现，并且给车间生产组织、人员的配备和技术管理带来较大困难。按照 不同化学原料药市场的需求及生产的工艺周期，合理组织排产，最好一年内可安排进行 4个品种的生产；同时每一产品的生产周期要求长一些，一般一个产品的生产操作时间 最好为一个季度左右；这样可以减少频繁对设备和工艺管道按照不同工艺进行的调整和 改造，减少了繁重的工作和投资的费用。 33工艺设备要求 选取生产工艺流程及所需配备的工艺设备的大小尺寸与数量大致相近的品种，可以 最大限度地提高设备的利用率，减少闲置设备的数量，从而也可减少更换生产品种时设 备、管道调整改造的工作量。 34安全技术要求 从职业防护和安全生产的角度来看，各个操作单元可以归纳为两大类，一类只有一 般防毒、防火和防爆要求，另一类则有特殊的防毒(如氰化、溴化等)、防火和防爆要求。 对于前一类反应可以将各单元布置在一个或几个大间里，采用通常的通风和防爆、防火 处理。对于后一类反应，必须从建筑、通风和防爆作针对性的处理。高压反应必须设防 爆和泄压屋顶，这类反应室可以与多功能车间放在一栋建筑中，也可以另建专用建筑。 对剧毒的化学反应岗位，应单独隔开并设置良好的排风。把整个反应置于通风柜中，工 作人员在通风柜外面操作。 35“三废”处理 合成多功能车间一般要求防爆、防毒，具有“三废“ 处理设施，严格遵守国家关于 “三同时“的原则，保护环境。废水、废气、废渣通过多种方式处理后，符合国家规定 的排放标准。选取产品时，尽可能选取对防爆、防毒和“三废”处理等各种要求基本相 近的品种，以便在更换产品品种时，使防爆、防毒和“三废“处理等问题易于解决，保 证车间不同的品种之间交替生产的顺利进行。 10 36车间布置的要求 361建筑要求 (1)多功能合成车间的建筑形式多数是单层，或者主体是单层、局部是二层的混 合结构，建筑面积5002000m 2，少数可超过2000m 2。 (2)为了适应不同产品工艺流程变化的需要，应多采用便于移动、拆装、改建的 钢操作台，代替钢筋混凝土操作台或多层T房的楼板。 362生产工艺要求 (1)生产操作面不宜过大，布置力求紧凑以便更换产品时重新组成生产操作线。 (2)多功能车间内部应保留足够宽度的水平运输通道，垂直运输应设载货电梯或 简易吊车，载货电梯的货箱大小要能容纳手推车，简易吊车应能容纳下200L溶剂筒。由 于多功能车间的工艺、物料管道等拆装比较频繁，而且工艺设备的布置不像单产品专业 车间一样完全按工艺流程顺序，容易造成原料、中间体的运输频繁，因此要充分考虑物 料运输问题。 363设备安装及维护要求 (1)200L以下的反应釜可不设操作台，直接支撑在地面上，留够一定的生产空 间和检修空间，方便反应釜的操作和移动。200L以上容量较大的反应设备可每个独立 设置操作台，也可设置整体操作台，操作台上应按可能使用的最大反应罐外径作出留孔。 如果安装使用小反应罐时，可加梁，缩小孔径满足不同产品工艺设备要求。 (2)计量槽、回流冷凝器等布置在反应罐后上方，配合反应罐使用，它们的位置 可随作反应罐的位移而变化。反应罐常布置在一条线上，可以在反应罐的前上方与反应 罐组平行设置钢架，计量槽、回流冷凝器可搁置或吊装在钢架上，更换产品时，如果反 应罐要移位，与它配合使用的计量槽、冷凝器可以方便地在梁上水平移动到合适位置， 而且在梁上增加或减少设备也极其方便。 (3)多功能车间的设备一般在50“- 500L之间，所用配套动力不大，方便安装和布 局，一般情况下能借自重保持稳定的设备，尽量不浇灌基础，或者浇灌比较浅的基础， 目的是方便组合移动。离心机布置在反应罐下方，以方便放料及固液分离操作，具体位 置由反应罐的位置来决定。 (4)母液及溶媒回收尽可能的根据不同的沸点及溶媒组成比例，进行合理的工艺 设计，处理沸点相近的物料的塔器可集中布置于高层建筑中，以利操作，增加厂房利用 l l 率。 364辅助用室及生活用室 多功能车间辅助用室，如化验室、空调室、制水室、更衣室、办公室等的组成和布 置要求，与单产品生产车间相同，设计时要考虑周全。但不同之处在于，多功能车间应 设置设备仓库，以储存暂时不用的工艺设备。同时设计面积较大的实验、分析室，以满 足不同产品的工艺研究之需。 12 41总论 411概述 第四章合成多功能车间设计、实施举例 4111项目名称 制药有限责任公司合成多功能中试原料车间建设工程 4112项目提出背景、投资的必要性 制药有限责任公司现有合成原料药品种未实现规模生产的有8个，分别是乌拉 地尔、地红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、亮菌甲素、莫磺酸钠、依达拉奉、盐酸纳美芬。 根据x制药有限责任公司保品种、保批文、满足一定生产量和G M P认证的要求，需 要建立一条与制剂实际需求量基本吻合的中试规模的生产线来满足。且2004年通过 G M P认证的4个品种(乌拉地尔、阿奇霉素、克拉霉素、亮菌甲素)证书即将到期， 09年需要进行再认证；其它4个品种(地红霉素、奠磺酸钠、依达拉奉、盐酸纳美芬) 同样也面临认证。因此，按照公司关于地红霉素原料药认证情况汇报及公司其他小品 种原料要应对G M P认证的意见的批示要求，建立中试规模多功能合成原料药车间以 满足多个品种的规模生产并通过G M P认证，为公司今后原料药的发展及原料药新药研 发是十分必要的。 412设计依据和原则 4121设计依据 1制药有限责任公司新药研究院提供的产品工艺技术资料。 2制药有限责任公司提供的现合成车间现有公用工程基本情况。 4122设计原则 1项目建设严格执行国家的有关规定，特别是执行药品生产质量管理规范的各 项要求，使改造后的生产车间符合各项有关卫生法规的要求。 2公用工程(水、电、汽)根据工程新增用量结合该车间现有能力综合平衡，不足 部分均结合现有设施情况进行合理的改造，以充分利用富余公用设施的能力，节省工程 投资。 13 3搞好三废治理，严格执行环保、消防及工业卫生的国家标准，减少污染、美化环 境。 413工作范围 项目建设明细表 序号工作名称建设及改造内容 中试规模多品种原 1包括：工艺专业，电气专业、暖通专业、给排水专业等 料车间建设工程 按照上表的工程项目进行下述工作内容： 1提出多原料车间建设工程方案 2主要生产设备选型，提出生产车间布置方案 3估算该项目的总投资 4提出本次生产线建设工程可行性设计结论 414研究简要结论 建立一个中试规模多功能合成原料药车间实现以上品种的G M P认证和生产是可行 的。 42生产规模 421产品建设规模 乌拉地尔：50kg月 克拉霉素：10kg胄J 地红霉素：20kg月 阿奇霉素：l0kg月 亮菌甲素： 2kg年 盐酸纳美芬：2kg年 奠磺酸钠： 2kg年 依达拉奉： 2kg年 43工程设计方案 431总说明 4311产品方案及建设规模 14 本建设项目所定产品方案为乌拉地尔、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、亮菌甲素、 盐酸纳美芬、奠磺酸钠、依达拉奉共8个产品。其中乌拉地尔、克拉霉素、地红霉素、 阿奇霉素为百公斤级生产规模，亮菌甲素、盐酸纳美芬、奠磺酸钠、依达拉奉为公斤级 生产规模。 按上述421年生产量进行本次建设工程的设计。 4312项目建设范围 根据上述产品方案及建设规模，本工程主要包括土建改造、工艺设备设计、配套公 用设旌改造等。 432初步建设方案 按照XXX制药有限责任公司建立中试规模多品种原料车间满足多品种生产的工作 安排和对工艺、设备选型的具体要求，相关人员对公司8个品种原料逐一进行了工艺确 定，并根据每个品种的工艺划分出单元操作，再确定每个单元操作所用设备，然后归纳 出通用设备和特殊设备以满足8个品种的小批量生产，同时符合G M P认证要求。 4321各品种的大致生产工艺流程 一、乌拉地尔工艺 氰乙酸堕金星窒-氨基锪墼氢堕鸟羟基物墼氢丝垦鸟氯化物堑全 二甲脲常温羟基丙醇(高温)常温常温 乌拉地尔碱 成盐反应乌拉地尔盐过滤结晶 干燥成品 雨r 丽r 二、亮菌甲素工艺 35一二羟基苯甲酸塑垡星里酯化物圣壁丝，酰化物垄亟区醇化物 甲醇常温常温常温 缩金反应-亮甲粗品 常温 重结晶-干燥成品 低温 三、萸磺酸钠工艺 愈创萸 磺化反应成盐反应粗品精制干燥成品 1矿雨r_矿 四、盐酸钠美芬工艺 纳屈酮 箜金星查夕离有机相 减压干燥 重结昌毒睦鳕 l S - 叔丁醇钾常温TH F纳美芬粗品低温 三苯基磷溴甲烷 钠美芬成品 五、克拉霉素工艺 红霉素A 一9肟羟基缳控反应，减压薹馏保护物里基化反应 2一乙氧基丙烯常温C H 3I 脱保护反应减压蒸馏 _-_-_-_I _-。 _l _-_-_ 水解 六、阿奇霉素工艺 硫红肟化反应红霉素A 一9肟贝克曼重排亚胺醚 盐酸羟胺1酽爵面反矿 整厘厦廛氢琴 红叠丞 甲基化反应 阿奇霉素 常温常温反应 七、依达拉奉工艺 苯肼缩合 结晶粗品重结晶干燥过滤成品 - 乙酰乙酸乙酯常温低温 八、地红霉素工艺 红霉素A 一 ，红霉素腙还原反窜红霉素胺2-(2一甲氧乙氧基)乙醛 水合胼常温 N a BH 4 -地红粗品 糖制-分离干燥成品 缩合反应 4322百公斤级生产系统 以满足乌拉地尔500公斤年的生产为主，同时在此设备基础上，适当增加设备功 能，兼顾地红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的生产和G M P认证。 乌拉地尔的工艺过程 (一)6氨基-l ，3一二甲基脲嘧啶(氨基物)的制备 将适量氰乙酸加入反应罐中，升温至90“C 士2“C 溶解，溶解后加入二甲基脲，在 80士2滴加适量醋酸酐进行缩合，滴加时间控制在2小时左右。70“C 士2。C 保温1小时， 16 减压蒸馏内温至74士1后，加入饮用水，滴加N aO H溶液环合至结晶析出，70士2 保温l 小时，降温至20以下，离心、洗涤得淡黄色固体，分别在40士2、504-2 进行烘干、，得6氨基1，3二甲基脲嘧啶(氨基物)。 (二)6(3羟丙基)氨基1，3二甲基脲嘧啶(羟基物)的制备 先将适量氨基正丙醇投入反罐中，滴加少量浓盐酸，再加入适量氨基物，加热回流 至180士2澄清，保温2小时，降温至120一-2“cJn入无水乙醇分散，室温下静置， 析出结晶，放入冰箱过夜，离心，用乙醇洗涤至无色，分别在40“C +2、60士2下 干燥，得白色或类白色固体6(3羟丙基)氨基1，3二甲基脲嘧啶(羟基物)。 (三)6一(3氯丙基)氨基1，3二甲基脲嘧啶(氯化物)的制备 将适量羟基物、二氯甲烷加入反应罐中，于30“ - 35搅拌下滴加少量氯化亚砜， 于30 -45保温反应4小时，常压蒸馏至70士2，用冷水分散，离心，用冷水洗 涤至无色，离心甩干。在70士2干燥4小时，90士2干燥2小时，得白色或类白 色固体6(3氯丙基)氨基1，3二甲基脲嘧啶(氯化物)。 (四)6-【34-(2-甲氧基苯基)一1-哌嗪基】丙基】氨基】-1，3一二甲基2，4(1H，3H) 嘧啶二酮(乌拉地尔粗碱)的制备 将适量无水N a2C 03、纯化水加入反应罐中，搅拌，加热至95士2时，加入适量 (2甲氧基苯基)哌嗪溴酸盐，搅拌加热溶解至9598，加入氯化物，升温至 98100，保温反应80分钟后，加入乙醇，反应2小时，趁热过滤，过滤完后，向 其中加入少量氨水与纯化水的混合液，滴加搅拌至固体析出，静置，离心，洗涤，甩干， 在40士2干燥8小时，再在50士2烘干8小时，得白色或类白色固体6【3【4(2 甲氧基苯基)一l 一哌嗪基】丙基】氨基】一l ，3二甲基一2，4(1H，3H)嘧啶二酮(乌拉地尔粗 碱)。 (五)乌拉地尔碱的重结晶 用95乙醇加热溶解，保温60分钟，趁热过滤，冰浴下结晶，冷藏4小时，离心， 用无水乙醇洗涤，甩干。在80士2干燥4小时、再在104士2烘干l 小时，得类白 色或类白色固体乌拉地尔碱。 (六)6-【3一【4一(2一甲氧基苯基)一1哌嗪基】丙基】氨基】1，3二甲基-2，4(1H, 3H) 嘧啶二酮盐酸盐(盐酸乌拉地尔)的精制 将适量乌拉地尔碱，乙醇加入反应罐中，加热至78“80全溶，冷却至60士2， 加入少量盐酸与无水乙醇的混合液，搅拌20分钟后，过滤，加无水乙醇，搅拌下析出 白色结晶，静置，冷藏。离心，无水乙醇洗涤调pH值，甩干出料，分别在80。C +2。C 干 燥2小时、再在105。C +2“ C 烘干4小时，得白色或类白色粉状固体6一【3-4一(2-甲氧基 苯基)一1哌嗪基】丙基】氨基】-1，3-I 甲基2，4(1日，3H)嘧啶二酮盐酸盐(盐酸乌拉地 尔)。 二、百公斤级生产系统方案 1建立一套低温反应单元(100L)：适合反应温度0-20。C ，包括带夹层和盘管的反应 釜，可通蒸汽和盐冷；一个回流冷凝器和一个接受罐；带真空管道；变频搅拌； 2建立两套常温反应单元(100L、200L)：适合反应温度20100，包括一个带夹 层和盘管的反应釜，可通蒸汽和饮用水；一个回流冷凝器和一个接受罐；带真空管道； 变频搅拌； 3建立两套高温反应单元(50L)：适合反应温度100200“C ，包括一个高温反应釜， 可通油浴和水，可以购买专用设备；一个回流冷凝器和一个接受罐；带真空管道：变频 搅拌； 4建立两套有反应尾气排放的反应单元(50L、100L)：包括一个带夹层和盘管的 反应釜，可通蒸汽和饮用水；一个升气管带尾气喷淋吸收设备；一个回流冷凝器和一个 接受罐；带真空管道；变频搅拌； 5氢化反应单元：利用原十四车间的氢化高压釜，(需专业鉴定安全可靠性)； 6提取、浓缩、脱色过滤单元：一个提取罐、一个浓缩脱色罐、带夹套可通蒸汽的 过滤器； 7离心操作单元：五个SB型离心机； 8干燥操作单元：一个真空干燥箱，一个常压干燥箱 4323公斤级生产系统 适用于亮菌甲素、奠磺酸钠、依达拉奉、盐酸纳美芬等产品的生产和G M P认证。 一、亮菌甲素生产工艺过程 (一)酯化反应 于2000m l 带搅拌、冷凝管装置的三口反应瓶中，加入适量35二羟苯甲酸、甲醇、 浓硫酸后，搅拌，加热至48“ - 53“ C 回流，反应计时10小时后，降温至室温，加入碳酸 钙，搅拌20分钟，过滤，滤渣弃去，滤液减压浓缩，控制在4050。C ，009M pa回收 蒸出的甲醇，滤液浓缩至干，加入纯化水并加热，温度控制在4050。C 之间，使其溶 18 解后，加入活性炭脱色，热过滤，用纯化水洗涤滤液，滤液自然降温，析出结晶，冰箱 静置过夜。过滤用冷纯化水洗涤，抽干后在100士2干燥，得35二羟基苯甲酸甲酯， m pl 65-170。C 。 (二)酰化反应 于带搅拌、回流装置的2000m l 三口反应瓶中，依次加入适量35二羟基苯甲酸甲 酯、醋