神经系统结核的诊治进展.ppt

中枢神经系统结核的 诊治进展,重医附一院神经内科 杨 琴,前言 结核是一全球问题 复燃 几种危险因素：HIV，城市人口，异常团体（监狱、集中营、难民营），营养不良，耐药菌，移民。 结核发病率：9/10万/年110-165/10万/年 约10%的结核病人CNS受累。,CNS结核的分类,颅内 结核性脑膜炎(TBM) 有粟粒性结核的TBM 结核性脑病 占位性病变:结核瘤(单/多个)；伴有粟粒性结核的多个小结核瘤；结核性脓肿 脊髓 Potts脊柱和 Potts截瘫 结核性脊髓蛛网膜炎(脊髓神经根病) 非骨性脊髓结核瘤 脊髓膜炎,CNS结核的发病机制,绝大部分是由结核分枝杆菌引起 极少部分由其他分枝杆菌引起 CNS结核的发展分两个阶段： 小结核结节损害：原发性结核感染的菌血症期或之后不久。 分布在脑膜、脊膜，软膜，室管膜。 可多年处于休眠状态。 小结核结节破裂/长大: 导致各种类型的CNS结核 结核结节破裂/长大的机制可能与免疫有关。 损害类型和程度与细菌的数量、毒力、宿主的免疫应答有关,结核性脑膜炎(TBM),病理 外侧裂、基底池、脑干、小脑有厚的凝胶状渗出物。 基底池、第四脑室的流出口或中脑导水管阻塞引起脑积水。儿童易发生脑积水，并且预后差。 渗出物下的脑组织水肿、血管周围浸润、小神经胶质反应。此过程称边缘带反应。 Willis环处的渗出物引起血管样综合征。血管壁炎性改变，血栓形成引起管腔狭窄或闭塞导致脑梗塞。脑底部血管包括ICA、MCA近端，基底节穿通支受累最严重。外侧裂、基底节区脑梗塞最常见。大部分脑梗塞是在豆纹动脉和丘脑穿通动脉分布区。出血性梗塞多见。,结核性脑膜炎(TBM),临床特征 前驱症状：大部分病人在脑受激惹前-周有乏力、 厌食、疲倦、发热、肌痛、头痛。婴儿包括易激惹、不食、嗜睡、腹痛。 约80%有持续低热。 头痛进行性加剧，脑膜刺激征阳性。 颅内压增高综合征：头剧痛伴恶心、呕吐、不同程度的意识障碍。视乳头水肿。 约50%的儿童、10%成人有结核病史。,结核性脑膜炎(TBM),临床特征 颅神经麻痹：20-30%，可能是主要表现。外展神经最易受累。面神经、视神经、动眼神经可受累。视交叉蛛网膜炎、第三脑室压迫视交叉、视神经肉芽肿、乙胺丁醇毒性可能是视力受损的原因。 眼底检查可见视乳头水肿、脉络膜结节。TBM伴粟粒性结核者脉络膜结节非常常见。是特征性表现。不伴粟粒性结核者的TBM约10%有此征。,结核性脑膜炎(TBM),临床特征 偏瘫-可发生在疾病的早期或以后阶段。 四肢瘫-少见，双侧脑梗塞或严重脑水肿引起， 疾病的晚期出现。 异常运动可是主要表现。舞蹈样动作、偏侧投掷运动、手足徐动症、震颤、肌阵挛、共济失调。 癫痫可在早期或治疗后。 随疾病进展，渐出现嗜睡、昏睡、昏迷，最后去脑或去大脑强直，痉挛，死亡。,结核性脑膜炎(TBM),实验室检查 CSF检查：下列各项为TBM 典型改变，但有1/ 3TBM 患者 表现不典型。 颅内压：半数以上有颅内压升高。 CSF常规：多呈无色、清亮，少数呈黄色，微混或呈毛玻璃状，静置24h 其上可形成薄膜。 细胞数-多中度升高，早期可含粒细胞，晚期则以淋 巴细胞、单核细胞为主,而细胞学检测常呈混合型反应。 淋巴细胞转化试验：转化率明显增高。 荧光素钠试验：呈中强阳性，其特异性90 %。 血清/ 脑脊液溴比测定：常降低。 色氨酸试验：阳性率达90 %。,结核性脑膜炎(TBM),实验室检查 CSF检查： CSF生化：蛋白含量-多升高，个别可达1000mg/ dl 以上。 糖-多降低( 25mg/ dl) 。 结核杆菌硬脂酸 ( TBSA）- 为结核杆菌之特异性组分，其敏 感性 74. 6 %、特异性95 % 。 腺苷脱氨酶(ADA) -多增高，敏感性 95 % ，特异性85 % - 99% ,对早期诊断有意义; 溶血酶(L ZM) 活性- 多升高, 特异性达95 % ADA 和L ZM 均呈阳性者可提高诊断率; 乳酸脱氢酶(LDH) -升高，非特异性，但其升高比值大小依次为 化脓性脑膜炎 TBM 病毒性脑膜炎,有鉴别意义。,结核性脑膜炎(TBM),实验室检查 CSF结核杆菌病原体检查:阳性者为TBM 诊断的金标准。 涂片：以CSF沉淀物或其表面薄膜涂片，经抗酸或荧光染色后镜检，其阳性率为10 % - 15 % ，儿童检出率较高，可达47 %。 增加CSF涂片检查阳性率的方法： 10ml CSF离心沉淀物涂片； 至少检查沉淀物30分钟； 多次检查。,结核性脑膜炎(TBM),实验室检查 CSF结核杆菌病原体检查: 培养：为时较长，且阳性率不高(约10 % - 40 %) ，多次送检可提高阳性率，但仍有20 %为阴性。最近用快速培养法如BACTEC2460 、分枝杆菌生长指示法(MGIT) 、ESP 仪检测系统、硝酸盐还原比色法等，3 - 10 d 可检出结果，且操作简便，但试剂昂贵。 动物接种：以豚鼠接种为多, 反复多次接种其阳性率可达60 % - 70 % ，但为时较长，多用作回顾性诊断。,结核性脑膜炎(TBM),实验室检查 CSF免疫学检查： 结核杆菌抗原测定( TBAg) ：EL ISA、生物素-抗生物素蛋白放射免疫法、PCR。 抗结核杆菌抗体测定( TBAb) ：蛋白质印迹法; EL ISA ;斑点酶免疫渗滤法 免疫球蛋白( Ig) 测定：TBM 患者CSF以IgG、IgA 增高为主, IgM 亦有增高,这有助于TBM 之诊断但非确切依据。 细胞免疫检测：淋巴细胞亚群测定:CSF T 细胞增高, T 细胞亚群中,T3 细胞及T4 细胞在CSF中高于外周血, T4 / T3 细胞比值增大;特异性淋巴细胞:CD4+ T、CD8+ T、T 细胞均有明显增殖。 细胞因子检测：TNF2、STNFR5 、STN2FR55 、IFN2、IL210 等多升高; IL212 多降低。,结核性脑膜炎(TBM),脑外结核原发灶的证据 结核菌素试验(OT、PPD 法) 阳性者则证明有结核感染。 QFT (quanti FERONTB Test) 阳性者可检测出有隐性结核感染。 通过详细询问病史、相应体检及必要的辅助检查(X 线胸片、骨片、影像学检查) 及组织学活检以发现脑外结核病灶。,结核性脑膜炎(TBM),影像学证据 胸部X 线片:可发现新近或陈旧肺结核病灶。 肺外结核证据:骨、关节、脊柱、淋巴结、泌尿生殖系统及腹腔结核证据。 脑内结核证据(阳性率80 % ,小儿达90 % - 95 %) :CT/MRI直接征象有粟粒状结核结节、渗出物、结核球、脑膜强化病灶及血管钙化,间接征象有脑水肿、脑积水、血管炎(MRA、CTA) 、脑梗死、脑出血。,结核性脑膜炎(TBM),影像学证据,结核性脑膜炎(TBM),诊断 临床 发热、头痛（14天）；呕吐；意识障碍/局灶神经功能缺损 CSF 有核细胞增多（20个,60%以上是淋巴细胞)；蛋白增高；糖降低(低于血糖的60%)；墨汁染色或恶性细胞阴性。 影象学 脑积水；脑梗塞(基底节区)；脑回增强；结核瘤形成 其他部位有结核,结核性脑膜炎(TBM),鉴别诊断 新型隐球菌性脑膜炎 病毒性脑膜炎 脑囊虫病 脑肿瘤,结核性脑病,可是有肺结核婴儿、儿童的特有表现。 表现为弥漫性脑损害：惊厥、木僵、昏迷。 没有脑膜刺激征和局灶性神经功能缺失征。 CSF大部分正常，或部分仅蛋白、细胞轻度增高。 病理可见白质弥漫水肿，灰质神经元死亡酷似出血性白质脑病或感染后脱髓鞘脑脊髓炎。,颅内结核瘤,是坚实、无血管、球行肉芽肿块，直径2-8cm 任何年龄均可发生，发展中国家儿童、青年多见，发达国家老年多见。 受压脑组织水肿、胶质增生。 症状与病变部位有关。低热、头痛、呕吐、癫痫、局灶神经功能缺失、视乳头水肿是幕上结核瘤的特征。幕下结核瘤儿童多见，可有脑干、小脑损害表现及多颅神经麻痹。,颅内结核瘤,CT表现 结核瘤的特征为低密度或高密度的圆形或分叶状团块。有同质性或环形强化，壁不规则，周围有中到重度水肿，单个或多个，常在额、顶叶的旁矢状面多见。靶征是结核瘤特征性CT表现（环形强化的中心钙化）。,颅内结核瘤,MRI表现 非干酪样：T1低信号，T2高信号，增强后为同质性增强。 中心为固态的干酪样： T1、2低信号或等信号，增强后为环行强化，伴不同程度的水肿。 中心为液态的干酪样：中心T1低信号、T2高信号，周围是环状低信号。增强后为环行强化。,颅内结核性脓肿,发展中国家占CNS结核的4%-7.5%. 常是单个并且大的病灶,进展比结核瘤快. CT或MRI显示是有液态中心的肉芽肿,体积较大,有多房,且水肿非常明显. 临床表现:部分性癫痫、局灶性神经功能缺损、颅内高压。,颅内结核性脓肿,CNS结核截瘫的原因,Potts截瘫 结核瘤：硬膜外,硬膜内,髓外,髓内 横贯性脊髓炎 结核性脊髓膜炎 脊髓结核脓肿 结核性蛛网膜炎 瘘管形成,Potts 脊柱 和Potts 截瘫,Potts 脊柱：椎体感染结核，椎体塌陷呈楔形变。 Potts 截瘫：椎体塌陷或脊柱旁脓肿压迫脊髓。,非骨性脊髓结核瘤,硬膜外结核瘤占64% 髓外硬膜下结核瘤占8% 髓内及少见。 临床上不能与肿瘤鉴别,结核性脊髓膜炎,急性者：发热、头痛、放射性根痛，伴脊髓病。 慢性者：局限在几个节段，似脊髓压迫症，可误诊为肿瘤。 可伴有瘘管形成。,结核性脊髓蛛网膜炎,炎性渗出物包绕脊髓和神经根。伴随动脉周围炎和小血管闭塞。由于压迫和缺血，脊髓和神经受损。 病变可是局灶、多灶或弥漫性。 脊髓造影：造影剂缓慢流动，有多个不规则充盈缺损，囊肿形成，有时椎管阻塞。 CSF是慢性脑膜炎表现，糖常正常。,治疗-及时选择优良方案,全身支持治疗 对症治疗 抗结核药物治疗 激素应用治疗 鞘内注药治疗 脑脊液冲洗置换治疗,治疗,全身支持治疗 生活、营养、生命及情感、心理等方面。 对症治疗 脑水肿、高颅压-脱水、降颅压; 头痛、癫痫-止痛、抗癫痫; 脑积水-行颅内外引流或分流术; 脑神经、脑实质病损-神经营养药物及脑循环代谢改善剂; 脑血管病变-抗血栓、止血及脑循环代谢改善剂治疗。 肝功异常-保肝治疗,治疗,抗结核药物治疗 治疗原则： 早期 适量 联用 规律 全程 选用具高强杀菌作用，能良好透过BBB，在CSF能达有效高浓度的药物。,治疗,抗结核药物治疗 我国规定的基本抗结核药: 异烟肼( H) (片剂、注射剂) 链霉素(S) (注射剂) 利福平(R) (胶囊剂、注射剂) 利福喷丁(L) (胶囊剂) 乙胺丁醇( E) (片剂) 对氨基水杨酸钠( P) (注射剂) 吡噻酰胺( Z) (片剂) 异烟胺( TH) (片剂) 异烟肼利福平复合片剂 异烟肼对氨基水杨酸钠复合片剂 异烟肼利福平吡嗪酰胺复合剂(WHO 推荐) 如有耐药性 尚可选用下列药物: 阿米卡星(AMK) (注射剂) 氧氟沙星(OFLX) (注射剂、片剂 左氧氟沙星(LVFX) (注射剂、片剂) 卷曲霉素(CPM) (注射剂) 环丝氨酸(CS) (片剂) 利福布汀(RFB) 异烟肼对氨基水杨酸盐(片剂) 。,治疗,常用抗结核药物及用法 异烟肼( H):杀菌, 易透过BBB。 中国人有80 %属IN H 快代谢型,其药物浓度仅为慢代谢型的20 %50 % ,因此, 剂量为900mg/ d。 儿童排泄异烟肼较成人快很多,故需要较成人更高的剂量以维持相当的血药浓度。目前儿童的推荐剂量为10mg/ kg ,对大多数病例是安全的。 其主要不良反应为肝脏损害及周围神经病变。,治疗,常用药物及用法 利福平(R) :杀菌,但不能或不易透过BBB,只有部分通过炎性BBB,CSF中是血中浓度的10 %20 % ,但已超过最低抑菌浓度。 成人450600mg/ d ,儿童1020mgkg - 1 d - 1 ,空腹顿服。 其主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流行性感冒(流感) 样综合征及白细胞、血小板减少,治疗,常用药物及用法 吡嗪酰胺(Z) 能自由通过BBB。对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌来说，Z 是目前最佳杀菌药物。 因耐Z 的结核菌为数不多，应全程应用Z ，可明显提高疗效。 成人1. 5g/d ，儿童1020mg kg - 1 d - 1 。 主要不良反应为肝脏损害及尿酸增高致关节痛。,治疗,常用药物及用法 链霉素(S) 对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用，不易透过BBB，脑膜炎时CSF 是血中浓度的20 %。 成人0. 751. 0g/ d ，儿童15mg kg - 1 d - 1 ,1 次肌肉注射。 主要不良反应为听神经及肾脏损害。,治疗,常用药物及用法 乙胺丁醇( E) 抑菌药。结脑时CSF 中浓度是血液浓度的10 %50 % 主要不良反应: 球后视神经的损害。,治疗,常用药物及用法 氨苯硫脲( T) 在一些发展中国家属一线药,其优点 是价廉,口服。可阻碍结核菌的核酸合成,还可能与铜生成一种活性复合物起抑菌作用。一般多用于对H、S 耐药的患者,剂量成人为100150mg/ d ,分23 次口服,儿童50mg/ d。 常见的不良反应有消化道反应、溶血性贫血、粒细胞减少、神经炎和肝肾损害等。,治疗,注意事项 随时注意药物副反应:肝肾功能障碍、多发性神经炎、视力障碍、听力障碍、眩晕等。 一旦出现副反应立即减停相应药物或更换其他药物及用药途径、方法，并辅以积极的保护性治疗。 对耐多药抗结核治疗，应以药敏试验结果为依据，选择敏感药物。,治疗,治疗方案 WHO 推荐方案有2HRZES ，成人10HRZE、儿童10HR。 我国结核病诊治指南推荐: 初治者3HREZS 及泼尼松(30 - 40mg / 日3 个月) +9HREZ; 复治者视既往用药及药敏试验而定,可选用下列药物:异烟肼、丙酰异烟胺、左氧氟沙星、PAS/PZA、丁胺卡那霉素(静滴3 个月) 、鞘内注射,依病情而定,总疗程1. 5年。,治疗,治疗方案 可供选择的其他抗TBM 治疗方案: 3HRZS+ 6H (0. 9/ d) + 6H (0. 4/ d) HRSZ ( E) 1 - 1. 5 年 3 -4HRZS + 10 - 12HR ( E) 2HSR/ 4HS2E/ 6HE 4HRSZ/14HRZ 6HRSZE/ 18HRZ ( 重症) 4HRSZ/ 8HRE 4HRSZ/4HREZ/ 4HR。,治疗,激素应用治疗 适应证 目前常规应用已成共识: 有中重度毒血症症状者 有意识障碍者 有局灶神经系统缺失征者 有脑水肿、颅内高压、脑积水患者; 有脑膜粘连、椎管内阻塞者。 有结核瘤者,治疗,激素应用治疗 作用 抗炎、抗毒、抗渗出、抗过敏、抗纤维增生,协同抗菌改善应激能力,提高疗效，降低死亡率。 用法、用量 强的松:30 - 40mg/ d 6 - 8 周; 强的松龙:1. 5 - 2 mg/ kg d 6 - 8 周; 地塞米松:轻型5 -10mg/ d 3 - 4 周,重型10mg/ d 静滴3 - 4 周,危重型2 -2. 5