动脉硬化疾病的抗栓治疗进展.ppt

动脉硬化疾病的抗栓治疗进展,北华大学附属医院心脏中心 刘同库,Contents,动脉粥样硬化（AS）血栓形成是人类的主要死因 AS血栓形成发病机理 常见的AS疾病 动脉抗血栓（抗血小板和抗凝）治疗 抗栓药物作用机制 抗血小板和抗凝治疗方案的效果 抗栓治疗新进展,动脉粥样硬化血栓形成* 是人类的主要死因1,1. 世界卫生报告 2001. 日内瓦: WHO; 2001.,死亡率 (%),*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病 全世界的定义是WHO成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),动脉粥样硬化的最早学说（152年前） Rudolph Virkows Triad Result 内皮损伤 血流改变 高凝,Rudolph Virkow German Published cellular pathology in 1859 Triad of thrombosis (1847) 1) Endothelial Injury 2) Alterations in blood flow (stasis/turbulence) 3) Hypercoagulability / hypothrombolysis hypofibrinolysis,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制 （“LDL-C斑块事件”链）,事件,Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13 (suppl 1): 16,TIA,心绞痛：稳定性 不稳定性,缺血性卒中,AMI,外周血管病变 间歇性跛行、静息痛 坏疽、坏死,动脉粥样硬化（血栓形成）致全身性疾病,颈动脉狭窄,锁骨下动脉狭窄,肾动脉狭窄,髂动脉病变,主动脉病变,例1，大脑中动脉硬化狭窄 反复发作性右侧肢体瘫痪，每次持续20-30分钟，能自行恢复,例2，女，56岁。移植肾动脉干硬化性狭窄 2008年5月17日行肾移植移植,例3，颈动脉硬化狭窄,例4，双肾动脉狭窄,例5，冠状动脉硬化狭窄,血小板活化,血栓,损伤,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,Aspirin Ticlopidine Clopidogrel,IIb/IIIa blockers,Heparin LMWH Warfarin,LMWH Heparin DTI,动脉抗血栓（抗血小板和抗凝）治疗,抗血小板治疗方案 一、阿司匹林的作用和地位（1）： 重要的阿司匹林心血管病一级预防试验及其主要结果,2008 J-PAD 65岁以上糖尿病者：总心血管不良事件率降低32% 2005 WHS 健康女性： 首次脑梗死发生率下降24%， 老年女性： AMI和缺血性卒中发生率均显著降低 2001 PPP 高危心血管： 死亡率下降44%， 心血管事件发生率降低23% 1998 HOT 高血压患者： 心血管事件发生率下降15%， 心肌梗死发生率下降36% 1998 TPT 高危男性： 缺血性心脏病发病率降低20% 1989 PHS 健康男医生： 首次心肌梗死发生率下降44% 1988 BMD 健康男医生： 总死亡率下降10%,小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者 首次致死性冠心病和脑血管事件,阿司匹林显著减少糖尿病患者首次致死性心脑血管事件,(AHA 2008年会)J-PAD研究: (全球第一项亚洲人小剂量阿司匹林预防2型糖尿病者血栓性事件随机对照研究) 表明:小剂量阿司匹林显著降低65岁以上糖尿病者动脉粥样硬化事件风险,抗血小板治疗方案,一、阿司匹林的作用和地位（2）（从指南看ASA的地位）： 慢性稳定性冠心病管理中国专家共识2010中写到： “随机对照试验研究证实.慢性稳定性心绞痛患者服用阿司匹林 可降低MI、 脑卒中、 或心血管性死亡危险。” 75-100mg/D，不能耐受者可用氯吡格雷； 禁忌证：活动性胃肠出血和需要积极治疗的消化性溃疡。 STEMI-PCI专家共识2010写到： “长期服用阿司匹林者，PCI前100-300mg；未服用者，PCI前2小时以 上服用300mg；PCI术后100-300mg服用3-6个月，改为100mg长期服用”。 阿司匹林在动脉硬化性心血管病中应用中国专家共识2009推荐： 阿司匹林用于缺血性心脑血管病的预防，每天服75mg150mg； 缺血性脑卒中和AMI病人中，可用150mg300mg的负荷量。（A） 指南建议：10年冠心病风险=10%的人群应用阿司匹林进行一级预防 。 10年心脑血管事件风险=10%: 男性:40岁以上,合并下述2项危险因素者。 女性:50岁以上,合并下述2项危险因素者。 危险因素包括: 糖尿病; 高血压; 血脂异常; 超重或肥胖(BMI25); 吸烟; 冠心病家族史(男性55岁,女性65岁以下冠心病史)。,抗血小板治疗方案,二、氯吡格雷的地位和双联抗血小板的作用： CAPRIE研究（氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较） 研究对象：MI、缺血性卒中、周围血管病患者。 研究目的：比较氯吡格雷（75 mg/d）与阿司匹林（325 mg/d）的 二级预防疗效。 结果：与阿司匹林比较，氯吡格雷可使： 1、缺血性事件相对风险进一步降低8.7% （P=0.043）， 2、整体安全性与中等剂量阿司匹林无显著差异。 3、亚组分析有MI或缺血性卒中严重缺血事件者接受氯吡格雷 治疗3年，使MI、卒中或心血管死亡相对风险进一步降低14.9%， 4、在糖尿病组, 进一步降低MI、卒中和血管性死亡风险19%， P=0.042）。 提示：双联抗血小板使动脉粥样硬化患者明显获益。 CURE研究（氯吡格雷预防非ST段抬高ACS复发事件）： 与单用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林治疗312个月，使MI、致死性卒中和血管性死亡相对风险降低20.1%。 研究显示：阿司匹林+氯吡格雷可显著减少冠脉支架血栓、MI和死亡事件。,抗栓治疗的相关进展（1） 关于基因型对氯吡格雷药物作用影响,CYP2C19失功能等位基： 氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素P450（CYP）系统对药物的激活。 CYP2C19失功能等位基因可导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力降低。 携带CYP2C19失功能等位基因者，氯吡格雷预防血栓事件可能无效。 荟萃分析显示: 携带功能降低的遗传变异基因（CYP2C19等位基因）患者者， 服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。 美国FDA在2010年3月提出了警示， “由于基因多态性，携带CYP2C19功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者， 比CYP2C19功能正常的患者在PCI术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高”。 FDA警示中提到，用于临床目的的CYP2C19基因型检测是可行的。 ACC/AHA在2010年7月联合发表声明强调： 现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。 报告指出：目前，“循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测”。,CURE和ACTIVE研究 认为基因型变异对氯吡格雷影响不显著,CURE：比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。 结果： 无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子 或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。 携带功能增加的等位基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中 获得更大的益处。 氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。 ACTIVE结论： 氯吡格雷的作用和出血并发症，在携带功能丧失或功能增加 等位基因的患者之间没有不同。 2010,8月ESC大会上Gilles Montalescotd报告强调 ：“临床上 普遍进行基因分型”的最终结论，还需要更多研究的支持。,抗栓治疗的相关进展（2） 低分子肝素的抗凝作用,新近的SYNERGY评价了低分子肝素的作用。 在ACS强化干预的情况下，比较了依诺肝素和UFH疗效。 依诺肝素使30天主要心血管事件下降17% OASIS-5研究评价了磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂）与依诺肝素的疗效。 结果提示与依诺肝素1 mg/kg每天2次相比较，二者短期疗效相当，但每天1次磺达肝癸钠2.5 mg，能显著降低不良事件的发生，使大出血事件降低48%，30天的死亡率降低17%。 AHA/ACC新指南中写到： 低分子肝素作为UFH的替代药物应用于不稳定型心绞痛或NSTMI患者的PCI治疗（a类适应症，证据级别：B）,抗栓治疗的相关进展（3） ATOLL(ESC2010发布) 肯定了低分子肝素作用,研究对象：STEMI直接PCI者 目 的： 比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和出 血事件的近期和远期结果 方 法： 多中心（43个分中心）随机临床研究。 结果显示：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管TIMI 血流、ECG-ST段回落等，依诺肝素优于普通肝素。,在充分抗血小板基础上, 依诺肝素可用于STEMI急诊PCI及术后抗凝,下列3项至少符合2项： 年龄 60岁 ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的NSTE-ACS患者,随机化 (n = 10,027),ASA 鼓励早期PCI策略以及使用GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 120 IU/kg/hr,1 mg/kg 皮下注射， 每12小时,PCI 如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药 末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,抗栓治疗的相关进展（4） SYNERGY 研究依诺肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,20 15 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,SYNERGY 研究: 连续用依诺肝素组30天死亡和心梗风险降低17.9%,N=5637,在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY 研究主要疗效终点 依诺肝素和普通肝素的效果相同,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,SYNERGY 研究: 30天出血事件：,- 依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P - 严重出血 2.7 % 2.2% 0.08 需要全血输血 17.0 % 16.0% 0.155 -,SYNERGY研究表明： PCI术中和术后持续使用依诺肝素的病人预后良好,上述表明 依诺肝素可能成为UFH的替代药物,抗栓治疗的相关进展（5） 直接凝血酶抑制剂的抗凝作用,AHA/ACC最新指南中写到： 择期行PCI治疗的低危患者，比伐卢定（bivalirudin）可以作普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的替代药物 （a类适应证，证据级别：B） REPLACE-2研究：比伐卢定与UFH联合血小板糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂，在非高危患者PCI治疗中的疗效和安全性。 REPLACE-2研究结果： - 主要终点事件 严重+轻度出血 单一比伐卢定组 9.2%， 2.4% UFH+IIb/IIIa抑制剂 10.0% 7.1% P0.001 -,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH + GP IIb/IIIa N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,30天随访率,N=1778 (98.7%),N=1777 (98.7%),N=1802,N=1800, 撤出 失访 ,9 15,10 13,3602 名患者被纳入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,新型抗凝药物 静脉用直接凝血酶抑制剂 比伐卢定 ( Bivalirudin),HORIZONS-AMI 研究: 比伐卢定减少30天死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,Death (%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天心源性死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,死亡 (%),随访时间（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95,HORIZONS-AMI 研究: 比伐卢定减少30天总不良临床事件 (ITT分析原则),RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001,RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,抗栓治疗的相关进展（6） 口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,1、新型抗血小板药物优良作用正在显现： 普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）： 新的ADP P2Y12受体拮抗剂，作用均强于氯吡格雷。 新近公布的PLATO研究，比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。 共入选了43个国家的18 624例 STE-ACS 和 NSTE-ACS 者。 随机分为 替格雷洛（90mg，2次/日）组或氯吡格雷（75mg/d）组。随访612个月。 结果：替格雷洛与氯吡格雷相比： 替格雷洛一年的初级终点事件（心血管死亡、MI和卒中）发生率降低16， 全因死亡率降低19， 同时支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。 TRITON-TIMI 38： 比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。 入选13608例拟行PCI术的中危至高危ACS受试者服用普拉格雷（60 mg负荷剂量， 10mg 维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷