《局部麻醉药》PPT课件.ppt

1,外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第九章 局部麻醉药 第十章 拟胆碱药和抗胆碱药 第十一章 组胺受体拮抗剂 第十二章 拟肾上腺素药,2,神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,第九章 局部麻醉药,Local Anesthetics,4,学习要求,1、掌握局部麻醉药的结构类型。 2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。 3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。,5,麻醉药发明之前的外科手术,6,第一次公开的麻醉手术,1946-10-16 W.T.G.Morton C.T. Jackson,7,麻醉药,全身麻醉药 （general anesthetics),局部麻醉药 （local anesthetics),麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物,麻醉药的作用和分类,8,局部麻醉药 Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,9,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine） 酰胺类（利多卡因,Lidocaine） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类,其它类,10,一、酯类,盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因 Procaine Hydrochloride,11,结构特点,构成酯的两部分,12,结构与命名,化学名称相对复杂的药物，采用“三步法” 第一步:选择母体并编号; 第二步:确定取代基的位置和名称; 第三步;综合给出化学名称。 母核：苯甲酸乙酯 取代基:4-氨基 2-二乙氨基 化学名称:,13,结构与命名,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride,14,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 第一个由天然药物结构改造成功获得的药物,15,古柯树叶,1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛,16,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine） 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床 Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年Nobel prize,可卡因（Cocaine）,17,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,18,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,爱康宁,19,可卡因的结构简化,甲氧羰基不是活 性所必须的基团,托哌可卡因 具有局麻活性,从爪哇古柯叶中提取,20,可卡因的结构简化,21,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联系,苯佐卡因,22,氨基羟基苯甲酸酯类研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用,奥索卡因 新奥索仿,23,苯甲酸酯类的研究,考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在 对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构 在1904年得到Procaine,Procaine,Cocaine,24,氨基烷代侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构-相当于氨基醇侧链的作用,25,Procaine 应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,26,理化性质,1、性状 2、还原性 3、水解性 4、碱性 5、鉴别反应,水解性,碱性,还原性,芳伯胺反应,27,还原性,在空气中稳定 对光线敏感，宜避光贮存 芳伯氨基的氧化是其变色的原因,28,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,29,碱性：,碱性,30,鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,31,32,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,33,盐酸普鲁卡因合成路线,氧化,酯化,还原,成盐,34,原料的合成：,硝化,35,Procaine 结构改造,水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短,36,苯环上的变化,位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强,37,苯环上的变化,38,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解,二甲卡因,徒托卡因,39,碳链的变化,40,氨基侧链的变化,正丁基，脂溶性增加 正丁基胺为供电基团,41,一、酯类,盐酸普鲁卡因小结 结构与命名 发现 理化性质 合成路线 结构改造,42,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine） 酰胺类（利多卡因,Lidocaine） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类,其它类,43,二、酰胺类,基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,44,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物 2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate,盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,45,结构特点,酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢,46,比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺 两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性 氧化稳定性,盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,47,The synthesis of lidocaine hydrochloride,盐酸利多卡因的合成,48,合成路线,硝化,还原,酰化,取代,成盐,49,结构特点及临床应用：,盐酸罗哌卡因 Ropivacaine hydrochloride,N-取代的哌啶环,二、酰胺类,50,三、氨基酮类,51,四、氨基醚类,52,五、氨基甲酸酯类,53,六、局部麻醉药的构效关系,结构骨架,54,局部麻醉药的亲脂部分,55,局部麻醉药的亲脂部分,56,局部麻醉药的亲水部分,57,局部麻醉药的中间部分,作用时间： 酮酰胺硫代酯酯 麻醉作用强度： 硫代酯酯酮酰胺,58,1、亲脂部分可为芳烃及芳杂环，以苯环作用最强； 2、苯环上邻对位引入给电子基作用增强； 3、苯环与羰基之间插入可共轭基团，活性保持； 4、中间连接部分决定药物的稳定性,麻醉持续时间为： -COCH2- -CONH- -COS- -COO- 5、n以23个碳原子为好，碳链增长可延效，但毒性增大； 6、亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺为好，烷基以35个碳原子作用最强；,构效关系小结,59,七、局部麻醉药的作用机理,降低神经细胞兴奋性 阻断钠离子传导, 发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,60,局部麻醉药的作用机理,61,对脂溶性的要求,亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能