镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病失常药.ppt

第二章 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药、抗癫痫药 和抗精神病失常药,第二章,药学专业,中枢神经的血脑屏障,第二章：镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病失常药,第一节：镇静催眠药 一：镇静催眠药的分类 1、巴比妥类 重点药物：苯巴比妥 异戊巴比妥和硫喷妥钠 巴比妥类构效关系 小结 2、苯二氮卓类概述 重点药物：地西泮 奥沙西泮 艾司唑仑和阿普唑仑 3、其他类,第二节：抗癫痫药 抗癫痫药的分类 代表药物：苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸钠 第三节：抗精神病失常药 概述 抗精神病失常药的分类 重点药物：盐酸氯丙嗪 奋乃静 氟哌啶醇、盐酸阿米替林,内容回顾,重点回顾,第二章,药学专业,本节重点内容,1、巴比妥类药物的结构特点，按作用时间的分类及代表药物，体内代谢，酸性解离常数、脂水分配系数、代谢过程等对药效的影响 2、苯二氮卓类药物的结构类型、作用机理、构效关系、体内代谢，代表药物 3、抗癫痫药的和结构类型，作用及临床应用特点，代表药物 4、抗精神病药的结构类型及互相关联，吩噻嗪类药物的构效关系、稳定性和体内代谢，代表药物 重点药物：苯巴比妥、地西泮、盐酸氯丙嗪,第二章,药学专业,谢谢！,牡 丹,第二章,药学专业,精神药品发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的,第二章,药学专业,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点： 具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性,作用机理： 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,第二章,药学专业,抗精神病失常药的分类,1, 吩噻嗪类 （盐酸氯丙嗪、奋乃静） 2, 噻吨类（硫杂蒽类） （如：氯普噻吨） 3, 丁酰苯类 （如：氟哌啶醇） 4, 二苯氮卓类 5、其它类 （如：苯甲酰胺类：舒必利）,抗精神病失常药的分类习题,第二章,药学专业,抗精神病失常药的分类习题,35：抗精神病失常药从化学结构上主要可分为（A） A、吩噻嗪类、噻吨类、二苯氮卓类、丁酰苯类、其它类 B、吩噻嗪类、噻吨类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类 C、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类 D、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类 E、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、 73、下列药物中属于吩噻嗪类抗精神失常药的是（AE） A、奋乃静 B、氟哌啶醇 C、氟西汀 D、阿米替林 E、氯丙嗪 16. 按化学结构分类奋乃静属于（C） A. 噻吨类 B. 二苯氮卓类 C. 吩噻嗪类 D. 二苯环庚烯类 E. 丁酰苯类 79：依化学结构分类，抗精神失常药可分为（BCD） A：苯二氮卓类 B、吩噻嗪类 C、噻吨类 D、二苯氮卓类,第二章,药学专业,1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药,1)、结构及作用 2)、构效关系 3)、体内代谢 4)、稳定性 5)、代表药物：盐酸氯丙嗪,第二章,药学专业,1)、吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物,第二章,药学专业,第二章,药学专业,第二章,药学专业,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）, 吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,第二章,药学专业,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）, 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,第二章,药学专业,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）, 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类,第二章,药学专业, 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,与多巴胺受体结合：,第二章,药学专业, C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应,第二章,药学专业,3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）,第二章,药学专业,5)、吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 可致病人光化毒反应,第二章,药学专业,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）,第二章,药学专业,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（2）,几何异构体： 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans,第二章,药学专业,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）,第二章,药学专业,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）,第二章,药学专业,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）,第二章,药学专业,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（4）,第二章,药学专业,丁酰苯类药物的构效关系,第二章,药学专业,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药（1）,第二章,药学专业,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药（2）,第二章,药学专业,5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1） 选择性多巴胺D2受体拮抗剂,第二章,药学专业,5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2） 选择性多巴胺D2受体拮抗剂,第二章,药学专业,6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,第二章,药学专业,7、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药,第二章,药学专业,8、抗精神病药新进展 降低毒副作用（1）,第二章,药学专业,8、抗精神病药新进展 降低毒副作用（2）,第二章,药学专业,抗精神病药基本结构,第二章,药学专业,巴比妥类药物的合成通法,唑吡坦(Zolpidem)：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠 药，镇静催眠药作用非常强。其他副作用很小。极少产生 耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。 此外一些具有内酰胺结构的杂环化合物（如甲喹酮， 又名安眠酮） ，及氨基甲酸酯类化合物也作为安眠镇静药,其他类,选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型,唑吡坦 Zolpidem,第二章,药学专业,3. 其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,第二章,药学专业,1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型 作用机制 理化通性 体内代谢 构效关系,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,第二章,药学专业,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）, 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,第二章,药学专业,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）, 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,第二章,药学专业,苯二氮卓类药物的结构类型,第二章,药学专业,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,第二章,药学专业,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,第二章,药学专业,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2） 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性,第二章,药学专业,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,第二章,药学专业,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5）,3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱,第二章,药学专业,苯二氮卓构效关系,习 题,构效关系总结： 1：电性因素 1，4位电子云密度 2：空间因素 B、C环,第二章,药学专业,苯二氮卓构效关系习题,77、影响1，4-苯二氮卓类药物药效主要因素是（ABC） A、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加 B、4位是N-氧化物时，活性增强 C、在1，2-位并合三唑环，提高了与受体亲和力，生物活性明显增加 D、1位引入哌嗪基时，活性大大增加 E、2位被吸电子基氯、三氟甲基取代，其活性加强,第二章,药学专业,3). 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,第二章,药学专业,第二章,药学专业,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,第二章,药学专业,5). 苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,小结,巴比妥类的化学结构特征 巴比妥类的理化性质 巴比妥类的构效关系的特点 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。大多数作用于中枢神经系统的药物的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于转运，到达作用部位。,第二章,药学专业,2. 巴比妥类药物 Barbiturates,结构 分类 构效关系 体内代谢 理化通性 代表药物：苯巴比妥,第二章,药学专业,2). 巴比妥类药物的分类（1）,第二章,药学专业,2). 巴比妥类药物的分类（2）,第二章,药学专业,2). 巴比妥类药物的分类（3）,第二章,药学专业,2). 巴比妥类药物的分类（4）,第二章,药学专业,3). 巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响,第二章,药学专业,酸性解离常数对药物作用的影响,第二章,药学专业,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,第二章,药学专业,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）,酶促水解开环,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,第二章,药学专业,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃基,第二章,药学专业,5). 巴比妥类药物的理化通性,互变异构性 酸性 易水解性,第二章,药学专业,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,第二章,药学专业,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,第二章,药学专业,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,第二章,药学专业,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性，耐药 过量引起中毒，甚至死亡,氟哌啶醇、盐酸阿米替林,奋乃静,4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 过非那嗪。,结构特点：以碱性哌嗪环置换其侧链二甲氨基 发现另一吩噻嗪类化合物 理化性质：1、与Chlorpromazine相似，本品易被氧化；2、对光敏感，日光照射2h后，逐渐变色。3、本品可被氧化剂氧化而显色。 作用：为中枢抑制剂。用于慢性精神分裂症、狂燥症、焦虑症等，有镇吐作用；抗精神病作用较Chlorpromazine强6-10倍。 氟奋乃静的长效药物,奋乃静习题,奋乃静习题,32、下列叙述中哪条与奋乃静不符（D） A、化学名4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 B、易氧化渐变色，可能是生成不同的醌式结构而显色 C、结构中含吩噻嗪环及哌嗪环 D、与吡啶硫酸铜溶液作用，生成紫堇色 E、为中枢抑制剂。用于慢性精神分裂症、狂燥症、焦虑症等，有镇吐作用,盐酸氯丙嗪,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐,发现： 结构特点： 理化性质 构效关系,见光或空气易被氧化 有苯并噻嗪母环，易被氧化，见光或空气放置变为红色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止变色。 鉴别：a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 b,与三氯化铁试液作用，显稳定的红色。 c, 苦味酸盐结晶，mp.175179。,吩噻嗪构效习题,同类药物,第二章,药学专业,同类药物,美索达嗪,乙酰丙嗪,奋乃静,氟奋乃静,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,吩噻嗪构效习题,27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D） A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用 B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用 C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活性 D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用 E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久 83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC） A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强 B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜 C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基 D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强 E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加,构效关系,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征， 失去氯原子则无抗精神病作用。,X-线衍射结构测定,吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合发挥药效。受体由A、B、C三部分组成， Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,结构特点,母环吩噻嗪的基本结构为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。 不在同一平面， 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。,发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。 进一步研究构效关系时，发现Chlorpromazine具有很强的抗精神失常作用， 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,丙戊酸钠,2-丙基戊酸钠（又名2-丙基缬草酸钠）,1、稳定性好：自然光照30天，仍十分稳定 2、具有极强的吸湿性 3、鉴别反应：Sodium Valproate分子中的羧酸基与醋酸氧铀反应形成不解离的羧酸氧铀配位化合物，其配位化合物与罗丹明B结合生成可溶于苯的粉红色染料。在紫外光下显橙色荧光，最小检出量为40g， 4、5%水溶液的PH为7.5-9.0 5、其作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高,丙戊酸钠习题,丙戊酸钠习题,72、下列叙述中哪些与丙戊酸钠相符（ABD） A、为广谱抗癫痫药 B、作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高 C、在空气中易吸收二氧化碳，使水溶液混浊 D、 5%水溶液的PH为7.5-9.0 E、易溶于乙醇，难溶于水,卡马西平,命名： 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。在 238nm和285nm有最大吸收 具有尿素的结构,稳定性：在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致。 长时间光照，固体表面由白变橙黄色，故本品需避光保存。 鉴别反应： 硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应。 代谢：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,卡马西平习题,卡马西平习题,33、具有下列化学结构的药物为（C） A：舒必利 B：阿米替林 C：卡马西平 D：氟西汀 E：苯妥英 34、下列叙述中与卡马西平不符的是（B） A：三环结构为一共轭体系，在紫外238nm和285nm有最大吸收 B：水溶液露置空气中吸收CO2，出现混浊 C：在三环的5-位氮原子上有一个氨甲酰基 D：在干燥状态及室温下较稳定 E：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,苯妥英钠,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 又名大伦丁钠 是治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物,1、钠盐具有吸湿性：钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈碱性。 2、苯妥英钠的鉴别反应：加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐。（用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。 3、苯妥英钠的水解 ： （环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供鉴别）,苯妥英钠习题,苯妥英钠习题,13、因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为 A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇 74、苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符 A、为酰脲类化合物 B、本品水溶液显碱性 C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀 D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物,第二章,药学专业,抗癫痫药 Antiepileptics,巴比妥类及其同型物 乙内酰脲类及其同型物 苯二氮卓类 二苯并氮杂卓类 脂肪羧酸类 磺酰胺类 其它类型,第二章,药学专业,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,第二章,药学专业,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广,第二章,药学专业,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,第二章,药学专业,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大,第二章,药学专业,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选,第二章,药学专业,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）,开环类似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,第二章,药学专业,第二章,药学专业,3、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 氯硝西泮 Clonazepam 劳拉西泮 Lorazepam,第二章,药学专业,4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，广谱抗惊 抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系统毒性,第二章,药学专业,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（1）,丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide 1978年，广谱低毒 增加脑内GABA浓度,第二章,药学专业,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）,GABA体内生物合成及代谢,第二章,药学专业,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,拟GABA药物,普罗加比 Progabide 加巴喷丁 Gabapentin 抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,第二章,药学专业,Halogabide的脑内代谢,第二章,药学专业,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin 顽固型癫痫，伴智障型癫痫,第二章,药学专业,6、磺酰胺类抗癫痫药,第二章,药学专业,7、其它类型抗癫痫药（1）,第二章,药学专业,7、其它类型抗癫痫药（2）,抗癫痫药的分类,乙内酰胺类（苯妥英钠） 丁二酰亚胺（乙琥胺） 苯二氮卓类（安定） 二苯并氮杂卓类（卡马西平）,环丙酰脲结构,抗癫痫药的分类习题,抗癫痫药的分类习题,20、抗癫痫药物的类型为：（A） A：乙内酰脲类、丁二酰亚胺类、苯二氮杂卓类、卡马西平类 B：乙内酰脲类、巴比妥类、苯二氮杂卓类、卡马西平类 C：乙内酰脲类、丁二酰亚胺类、苯二氮杂卓类、氨基甲酸酯类 D：乙内酰脲类、丁二酰亚胺类、氨基甲酸酯类、卡马西平类,艾司唑仑和阿普唑仑,1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性 2、在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解 3、结构中含有两个苯环，1位无甲基 4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用,1、母体结构系由两个苯环 , 一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成； 在三唑环上有甲基；并苯环上有氯取代 2、 抗焦虑作用比地西泮强10 倍 3、 体内代谢物为 4-羟基阿普唑仑 , 活性原药的 1/2,艾司唑仑和阿普唑仑习题,1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强,艾司唑仑和阿普唑仑习题,11. 下列叙述中与阿普唑仑不符的是（B） A. 母体结构系由两个苯环 , 一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成 B. 在三唑环上没有取代基 C. 并苯环上有氯取代 D. 抗焦虑作用比地西泮强10 倍 E. 体内代谢物为 4-羟基阿普唑仑 , 活性原药的 1/2 19. 下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A） A. 在三唑环上带有甲基 B. 三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性 C. 在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解 D. 结构中含有两个苯环 E. 用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用,奥沙西泮,在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基） , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应 是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定,1位无甲基 3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体,7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,奥沙西泮习题,奥沙西泮习题,14. 奥沙西泮的化学名为（B） A.7- 氯 -1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮 15. 与奥沙西泮性质相符的是（C） A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠作用 B. 易溶于水几乎不溶于乙醚 C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀 D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色 E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀,地西泮,结构特点：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合 的母核 命名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 商品名：安定、苯甲二氮卓,1、地西泮的水解性 水解开环方式发生在1,2位或4,5位 4，5位开环为可逆性水解（应用） 1，2位开环为不可逆性水解（应用）,2、鉴别反应： 本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，桔红色沉淀B.HBiI4），放置颜色渐深。,地西泮习题,合成,临床应用 作用机理 吸收代谢,第二章,药学专业,6). 苯二氮卓类药物的代表药物（1）,地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性,第二章,药学专业,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-,第二章,药学专业,6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2）,Diazepam的合成路线,第二章,药学专业,临床作用：发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用， 主要用于治疗神经官能症,作用机理：作用于中枢的苯二氮卓受体,吸收代谢：口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,第二章,药学专业,合成,地西泮习题,22、下列叙述中哪条与地西泮不符（D） A：结构中有两个苯环 B：结构中含有甲基 C：在胃中可引起4,5-开环 D：从体内的活性代谢物发现的 E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,添加氢（外加氢）的概念,若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）,区别：是否有最多数目非聚集双键 定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。 置于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能,定位氢（指示氢）概念,杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,1，2位开环为不可逆性水解（应用）,在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。 硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以强，可能与此有关。,4，5位开环为可逆性水解（应用）,4，5位开环为可逆性水解。 在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性或碱性时重新环合,前体药物RO-7355,水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,水解开环方式发生在1,2位或4,5位,由于 具酰胺及烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸,异戊巴比妥和硫喷妥钠,巴比妥类构效关系,巴比妥类的构效关系习题,理化性质和药效的关系,理化性质和药效的关系,药物结构的变化直接导致其理化性质的变化，从而产生药效的差异。通常以下几个因素对药效影响较大。 1、溶解度和分配系数（P） 2、解离度（PKa） 3、电子密度分布 4、立体结构 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,第二章,药学专业,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,第二章,药学专业,解离度与药效的关系,在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥类药物的构效关系习题,12. 下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C） A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 药物的起效快 , 作用时间短 B.5- 位碳原子上必须没有氢 , 否则不易透过血脑屏障 C. 适当的脂溶性有利于药效的发挥 , 因此 5- 位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12 之间 D.5- 位取代基与作用时间长短有关。 E. 两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用 80、巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（BCD） A、与化合物解离度有关 B、与化合物脂溶性和解离度有关 C、与5-位取代基是否氧化有关 D、与5-位双取代碳原子数目有关 E、与化合物水溶性有关 81、影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDE