凝血与抗凝血平衡紊乱.ppt

第十一章 凝血与抗凝血平衡紊乱,机体的凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功能之一。这种平衡是以血浆成分（凝血及抗凝、纤溶相关因子）的正常、血细胞量和（或）质的正常、血管结构和功能正常、以及血液流变学的正常为基础得以维持。正常机体的止血包括三个过程： 血管收缩 血小板激活、粘附、聚集形成血小板血栓 启动凝血,第一节 概述 一、机体的凝血功能 凝血系统及其功能,1.TF是凝血反应最重要的生理性启动因子， 由TF启动的外源性凝血系统的激活在凝血系 统中起重要作用。,说明：,2.凝血启动阶段只有少量凝血酶产生，而凝血 的维持需高浓度的凝血酶。, 血小板在凝血中的作用 血管内皮损伤暴露内皮下组织 血小板膜上 GPb-经vWF与内皮下胶原或微纤维粘附 血小板活化并暴露膜受体GPb/a 血小板粘附延伸 Fbg与GPb-a结合 血小板聚集 形成白色血栓； 同时血小板产生释放反应（参与二期止血）：,粘附蛋白（ vWF、FN）,Ca2+,释放内源性凝血因子：F、F/vWF、F、F以及 ADP参与凝血和促Pt聚集。 产生其他凝血活性，如胶原诱导的凝血活性，使F激 活。,血小板膜内侧负电荷 的磷脂成分，翻转到膜表面, F、 、 、等含Gla 与Ca2+结合，再与Pt表面带负 电荷的磷脂结合，使凝血反应催化效率提高难106倍。,二、机体的抗凝功能,抗凝 系统,细胞抗凝系统 体液抗凝系统 （血浆中）,单核巨噬细胞系统对凝血因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。,丝氨酸蛋白酶抑制物类物质：如 1-抗胰蛋白酶、2抗纤溶酶、肝 素辅因子 、2-巨球蛋白等。 以PC为主体的蛋白类抑制物 组织因子途径抑制物,丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素 AT- 主要由肝脏和VEC产生，可使Fa、a、a、 a、 a、a等灭活，在肝素和VEC表达的硫酸乙酰肝素存在,下，AT-对Fa的抑制作用加快1000倍。 肝素也可剌激VEC释放TFPI等抗凝物质。,蛋白C（PC）系统 PC系统是由PC、TM、PS和PCI等构成的一个凝血抑制 系统，主要以凝血酶形成为前提发挥其抗凝作用。 PC、PS为VitK依赖性由肝产生的糖蛋白，TM是内皮细 胞膜上凝血酶受体之一，是使Fa由促凝转向抗凝的重 要的血管内凝血抑制因子。,PC+TM Fa+TM,Fa凝血活性,APC,灭活Fa、a。 阻碍Fa与Pt膜上FVa结合Fa凝血活性 剌激VEC释放t-PA。 灭活PAI,血浆中游离型PS是APC的辅因子，加强APC的抗凝作用。 APC的天然抑制物是PCI。,TFPI（tissue factory pathway inhibitory） 相对分子质量为42000的糖蛋白，主要由VEC合成。,抗凝机制：,K2区精氨酸残基FaFa-TFPI抑制Fa活性 Fa-TF中的Fa 再与上复合物中TFPI的K1区丝氨 酸残基结合 Fa-TFPI- Fa-TF（四合体） Fa-TF失去活性,TFPI,纤溶系统,PLg (Plasminogen） PAs (Plasminogen activators ） PLN(plasmin) PAIs(Plasminogen activators inhibitory),主要由肝、骨髓、嗜酸粒C、和肾合成,可被PAs水解为PLN。,内激活途径:内凝系统激活PK-F-HMK-Fa PLg KK、Fa 、 Fa PLN 外激活途径：PLg u-PA、t-PA PLN,丝aa酸蛋白酶,特异性小,水解Fbn、 Fbg、和各种凝血因子。,PAI：VEC和Pt产生，抑制tPA和uPA活性 C11：抑制KK和Fa对PLg的激活。 2-AP：抑制PLN活性。 2-MG：抑制PLN、KK、Fa等活性。,三、VEC在凝血、抗凝过程中的作用,VEC的抗凝作用 负电荷表面，使其不与血细胞接触；正常时不表达TF。 生成PGI2、NO、及ADP酶等，扩张血管，抑制Pt活化。 产生或促进t-PA 、u-PA等Pas，促进纤溶。 产生TFPI抑制外源性凝血系统启动。 VEC表面可表达TM，通过PC系统产生抗凝作用。 VEC表面表达HS与AT-结合，产生抗凝作用。,VEC的促凝作用 上述抗凝作用发生障碍，则表现出明显促凝作用。 分泌释放vWF，它是Pt粘附于内皮下的主要粘附分子， 且VEC膜表面vWF可吸附F。 VEC受剌激或损伤时，PAI生成明显抑制纤溶功能。,VEC受剌激或损伤,产生PAF，活化血小板 释放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。 分泌FN、玻璃连接蛋白（VN ），介导fbg 的结合，进而引起血细胞的粘附。 VEC膜上有结合a、a的位点，避免进入 循环而被清除，并能表达F、。,第二节 凝血与抗凝血功能紊乱,一、凝血因子异常 与出血倾向有关的凝血因子异常 遗传性血浆凝血因子缺乏,血友病,A：F 缺乏症 B：F 缺乏症 C：F 缺乏症,X连锁隐性遗传病,常染色体显性或不完 全性隐性遗传,血管性假血友病： vWF遗传性缺乏可引起Pt粘附、聚集障碍和促凝活性。,vWF,量异常 质异常,1，3型血管性假血友病（vWF）或缺乏。,2型血管性假血友病。,获得性血浆 凝血因子,凝血因子生成障碍 凝血因子消耗过多：,VitK 缺乏 肝功能严重障碍,如 DIC,与血栓形成倾向有关的凝血因子异常,血栓形成倾向,基因突变,F、点突变使其对APC产生抗性。 AT-、PC、PS基因突变,基因-环境相互作用：在分娩、手术、吸烟、高血压、 高脂血症、高半胱氨酸血症等情况下易发生。,获得性血浆凝血因子 （血栓形成危险性）,糖尿病、高血压、高血脂、吸烟-F 肾病综合征F、 恶性肿瘤、酗酒、口服避孕药F,二、血浆中抗凝因子的异常 AT-减少或缺乏,获得性缺乏,合成 消耗 丢失,肠消化吸收蛋白质功能合成 AT-底物不足； 肝功能严重障碍； 口服避孕药：F、； AT-PS,DIC,AT-丢失(肾病综合症、 大面积烧伤）,遗传性缺乏,型：AT- 数量和活性 型：AT-活性（异常型）,PC和PS缺乏,获得性缺乏,VitK缺乏或应用其拮抗剂。 严重肝病或肝硬化 口服避孕药、妊娠使PS,遗传性缺乏,PC缺乏、异常症 （常染色体显性遗传）,型：数量和活性 型：结构异常，活性,PS缺乏、异常症 （常染色体显性遗传）,型：游离型结合型正常或 型：游离型和结合型均 型：对APC辅助活性,APC抵抗,抗PC抗体； PS缺乏； 抗磷脂抗体； F、基因突变；,血浆中纤溶因子异常 纤溶功能亢进引起的出血倾向,获得性纤亢 遗传性纤亢,富含PA的器官手术或严重损伤（子宫、肺、脑） 恶性肿瘤（白血病等） 肝功能：合成PAI及 tPA灭活 DIC继发纤亢 溶栓药物引起纤亢,2抗纤溶酶缺乏症（罕见） PAI缺乏症（罕见）,纤溶功能降低与血栓形成倾向,遗传性纤溶 获得性纤溶,PAI基因多态性改变： PAI 1基因型中 4G/4G高水平表达PAI。可能与MI或血栓 性疾病有关。 先天性PLg异常症： PLg基因突变使 PLg活性（PLg:A) (3)PAs释放异常，PAI过多,tPA PAI,（见于血栓前状态、血栓性疾病） 常与VEC损伤有关。,三、血细胞的异常 血小板异常,血小板减少 （400109/L) 血小板功能异常,Pt生成障碍:再障、急性白血病、放疗等。 Pt破坏、消耗： Pt减少性紫癜、SLE等。 Pt分布异常：脾功能亢进、输大量库存血等。,原发性增多：骨髓增生性疾病 继发性增多：急性感染、溶血等。,遗传性因素 获得性因素,GPb-:先天缺乏或基因突变 GPb/a(3):先天异常 GPa/a异常,获得性Pt功能 获得性Pt功能,白细胞 异常,白细胞 白细胞激活,CaP血流受阻微循环障碍诱发微血栓. 急性白血病因血小板释放大量PAs(40%患者出血),释放溶酶体酶,损伤基底膜和基质。 炎性细胞因子：使VEC产生大量TF启动凝血。 损伤VECPGI2/TXA2失平衡血管收缩Pt聚集。 炎性介质：LTs使血管通透性血液浓缩。,红细胞 异常 红细胞和变形能力血粘度血流阻力流速 释放ADP促血小板聚集和血栓形成 溶血使红细胞大量破坏DIC。,四、血管的异常 （一）血管内皮细胞的损伤,产生TF、TFPI、tPA和PAI-1 调节凝血与抗凝平衡 存在TM/PC、HS/AT-系统，具有ADP酶并产生PGI2， 抗血栓形成作用,VEC,机械刺激：压力、切应力、张力 生化刺激：激素、细胞因子、粘附分子等 免疫性刺激：内毒素、补体、活化的白细胞、体内异物,VEC损伤原因,损失VEC 凝血、抗凝功能平衡紊乱 明显的血栓形成倾向。,（二）血管结构的损伤： 主要由内毒素、免疫性因素等造成,变态反应：如型变态反应。肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放 组胺、5-HT、LTs、激肽等损伤血管 抗原抗体复合物沉积血管壁 激活补体 损伤血管 VitC缺乏 胶原合成障碍 易导致出血 老年人：血管周围支持组织脆性 可有出血性紫斑,获得性损伤,先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症 单纯性紫癜,遗传性因素,第三节 弥散性血管内凝血 （disseminated or disffuse intravascular cogulation，DIC） 致病因子作用大量促凝物质入血；凝血因子和Pt被激活凝 血酶形成MC中形成广泛微血栓凝血因子和Pt大量消耗； 继发性纤溶功能亢进临床表现（出血、休克、器官功能障碍 和微血管病性溶血性贫血）,一、 DIC的原因和发病机制 原因 感染性疾病（细菌、病毒、等感染和败血症）,恶性肿瘤（胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）。 产科意外（胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎等）。 大手术和创伤（挤压综合症、大面积烧伤等）。 其他：缺氧、酸中毒、中暑等。,发病机制 组织因子释放，启动凝血系统,创伤、大手术、产 科意外、肿瘤组织 坏死、白血病放、化 疗、严重感染等,TF大量入血,a-Ca2+-TF启动外凝系统,a激活F、,Fa形成,反馈激活F 、,VEC损伤，凝血、抗凝功能失调,严重感染、内毒 素、抗原抗体复 合物、缺氧、酸 中毒,VEC 受损,释放TF启动凝血系统 抗凝功能（TM/PC和HS/AT- 功能TFPI） 纤溶活性（tPA产生，PAI） NO、PGI2、ADP酶 胶原暴露Pt粘附聚集,负电荷异表面使PK-F-HMWK与结合,内凝系统激活 激肽、补体系统激活,血细胞破坏、血小板激活,RBC大量破坏,释放ADPPt粘附、聚集 膜磷脂局限、浓缩、等 促进凝血酶生成,WBC破坏 或激活,急性早幼粒细胞白血病放、化疗WBC破坏 释放TF样物质 单核、中性粒细胞 内毒素、TNF、IL-1 TF表达,血小板激活、粘附、聚集,促凝物质入血,F 胰蛋白酶 Fa,园斑蝰蛇毒,F Ca2+ Fa,F Fa,F CP Fa,在多数情况下，DIC的病因可经多条途径，引起DIC的发生 发展。,二、影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能下降 单核巨噬细胞系统具有吞噬、清除血液中的凝血酶，活化的凝 血因子，促凝物质，纤溶酶内毒素，FDP等。当其功能受到封 闭，则可促进DIC的发生。,肝功能严重障碍 PC、PS、AT-及纤溶酶原还有多种凝血因子（、） 均在肝内合成；a、a、a也在肝内灭活。肝功能严重障碍时， 出现凝血、抗凝/纤溶功能紊乱。,血液高凝状态,妊娠,第三周始，孕妇血中Pt及凝血因子（）渐 妊娠期，血中AT-、tPA、uPA 胎盘产生的PAI,酸中毒,VEC受损启动凝血系统 PH凝血因子酶活性肝素抗凝活性 Pt聚集性,MC障碍,休克,MC障碍血液淤滞、浓缩，血流缓慢血细胞 聚集 酸中毒VEC损伤,巨大血管瘤出现涡流VEC受损。,低血容量单核巨噬系统，肝脏血流清除凝血、纤溶产 物,纤溶系统功能受损 不适当使用纤溶液抑制剂（6-氨基己酸，对羧基苄胺），过渡 抑制纤溶,使凝血活性相对亢进，可促进DIC 发生。,三、DIC的分期、分型 分期 高凝期：各种病因激活凝血系统凝血酶,MC微血栓（高 凝状态） 消耗性低凝期：微血栓广泛形成Pt凝血因子消耗加之继发 纤溶激活低凝状态（有出血表现） 继发纤溶亢进期：纤溶系统激活纤溶酶，FDP生成 纤溶及抗凝作用（出血较明显）,分型： 按DIC发生快慢分,急性型 ：数小时至1，2天内发病，以休克、出血为主要表现， 病情迅速恶化，分期不明显，实验室捡查明显异常。 见于严重感染、异型输血、严重创伤。 亚急性型：在数天内逐渐形成DIC，其表现介于急慢性型之 间。常见于恶性肿瘤转移、宫内死胎等。 慢性型 ：病程长，临床表现不明显，常以器官功能不全为主 要表现，一定条件下可转为急性型。见于恶性肿瘤、 胶原病、血管瘤。,按DIC代偿情况分,失代偿型 ：凝血因子和Pt消耗生成,实验室可见Pt和 F明显,患者以出血、休克为主要表现. 常见于急性型DIC. 代偿型 ： 凝血因子和Pt消耗生成,实验室捡查无明显 异常,临床表现不明显（可有轻度出血和血栓 形成）,见于轻度DIC。 过度代偿型：凝血因子和Pt消耗生成,出现F等凝血 因子暂时性,出血及栓塞症状不明显.常 见于慢性或恢复期DIC.,四、DIC的功能代谢变化,出血,Pt和凝血因子大量消耗,纤溶亢进,FDP抗凝作用：X、Y、D-防碍FM聚合；Y、E-抗 a作用；多数碎片抑制血小板功能。,纤溶酶原,激肽、KK、a,纤溶酶,子宫、前列腺、肺MC中形成微血栓剌激VEC合成释放tPA 应激CAsVEC合成、释放tPA,微血管通透性：激肽等物质生成。,休克,微循环内大量微血栓形成回心血量 明显 广泛大量出血有效循环血量 受累心肌损伤心输出量 a激活激肽、补体纤溶系统激活 生成激肽，C3a、C5a剌激肥大细胞、 嗜硷性粒细胞释放组胺微血