骨转移治疗.ppt

骨转移癌 郴州市中医院彭颖,肿瘤骨转移的治疗,一、概 述,恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,骨转移类型及发生率,类型 发生率 多发性骨髓瘤 溶骨性 80-100% 乳腺癌 混和性 60-80% 前列腺癌 成骨性 60-80% 甲状腺癌 溶骨性 40-60% 肺癌 溶骨性 40-50% 肾癌 溶骨性 20-30%,不同原发灶骨转移发生率,不同原发灶骨转移发生率,不同病理类型肺癌骨转移发生率,赵锡江,王凤明等.肺癌骨转移特性的探讨.中华肿瘤杂志 1998,20(1).8.,骨转移发生部位,骨成为转移常见部位的原因,红骨髓的血供丰富 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”。,骨转移发病机制,侵袭血管 形成多细胞聚集体,血管新生,原发肿瘤,Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593. Copyright 2002.,转移依赖于骨吸收过程中由破骨细胞释放的骨源性生长因子,远端毛细血管驻留,微小转移,粘附并迁移至血管外,骨转移发病机制,VEGF TGF IGFs,骨转移发病机制,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,Figure from L Mosekilde,转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2: 骨痛 病理性骨折 脊髓压迫症 骨放疗或手术治疗 肿瘤高钙血症(HCM),Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411 Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21,骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生,疾病,骨转移,骨折,高钙血症,放疗和骨手术,骨痛,骨相关事件,脊髓压迫,丧失自主性,后果,严重的并发症,骨痛,生存时间减少,医疗保健 和资源花费增加,骨相关事件及其严重后果,Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31.,最终后果,骨相关事件（SREs）几乎涵盖了其中所有客观、可评价的关键事件,SREs的发生率,二、诊断,骨转移诊断,骨转移治疗前评估及治疗,恶性肿瘤骨转移的筛检,筛检：放射性核素全身骨显像（ECT） 癌症患者出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等症状，建议ECT检查 ECT选择用于高风险骨转移恶性肿瘤的分期检查,参考文献： El-Khoury GY, Dalinka MK, Alazraki N et al, Metastatic bone disease. America College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Radiology 2000 Jun; 215 (suppl): 283-93 肿瘤学临床实践指南(中国版): 乳腺癌2006年 第一版 前列腺癌诊断治疗指南， 李鸣教授口头报告,恶性肿瘤骨转移的诊断,放射性核素全身骨显像 恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊依据 敏感性62%98% 假阴性率3%8% 特异性仅66.7%70% 假阳性3340%,X线平片 骨转移诊断的最基本和最主要的方法 敏感度低，仅44%50% CT扫描 骨转移诊断敏感度和特异度均高 MR扫描 骨转移诊断敏感度高，特异度较高 注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议,恶性肿瘤骨转移的诊断,PETCT扫描 可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤 敏感性62-100%，特异性96-100% 活检 针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺活检或空心穿刺针活检，以明确诊断 骨代谢生化指标 已显示应用前景 目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法,恶性肿瘤骨转移的诊断,影像学检查,X 线检查 注意的几个问题： 可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（96%）而敏感性较低（48%）。 ECT 异常 18 个月后 X 线才可以显示。 不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及 MRI) 发现异常进行进一步评估。 评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达 30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。,CT 几个特点,全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。 显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。 CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。 CT 引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。,MRI,对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。 早期骨转移最敏感。 MRI敏感性 100%， CT敏感性 62.9% X线敏感性 48.1%。,全身骨显像骨转移瘤首选方法,当转移灶直径2mm并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有5%15%的局部骨代谢变化时也可以显示出来， 检出时间比X线检查早36个月，但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。 通常对全身骨显像阳性的部位再行X线平片或CT检查进一步证实。若X线检查为阳性则可以确认为转移灶，,PET-CT,PET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%， 同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。 PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。,三、治疗,二、骨转移瘤的治疗,骨转移治疗,治疗方法,具体的治疗手段 包括针对病因的全身抗肿瘤治疗化疗 缓解疼痛症状的药物治疗三阶梯镇痛 预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、 缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗， 恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗 切断骨转移根本肿瘤血管阻断疗法治疗,骨转移瘤的治疗,目的 缓解疼痛 脊髓减压 保存和恢复神经功能 重建脊柱稳定性 提高生存质量,总体适应症 1.病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期10W 2.脏器功能尚可耐受手术者 3.脊柱转移灶引发神经症状3个月 4.肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。,骨转移治疗：手术治疗,外科手术治疗 骨损伤固定术、置换术和神经松解术 手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间3月的骨转移患者 预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存3月的骨转移患者,骨转移治疗：手术治疗适应证,负重长管状骨内固定的适应证 即将发生骨折 已发生骨折 病变直径 2.5 cm 病变 50% 皮质 完全溶骨 小粗隆病理性撕脱骨折 放疗后仍有持续性应力性疼痛,骨转移治疗：手术治疗适应证,脊柱转移癌 神经功能受损 脊柱不稳定 即将发生骨折 疼痛,Mirels长管状骨病理骨折风险预测表,。,骨转移瘤外科治疗原则: 预计患者存活二个月以上; 患者全身情况好,能够耐受手术创伤及麻醉; 预计外科治疗后患者较术前有更好的生活质量,能够立即活动,有助于进一步的治疗和护理; 预计原发肿瘤治疗后患者有较长的无瘤生存期; 有孤立的骨转移病灶; 病理性骨折风险高。,骨转移瘤的治疗,放疗作用原理 抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨, 放射治疗疼痛缓解率 85% 疼痛完全消失 约50% 50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解 90%疼痛缓解在3个月之内 若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小,骨转移治疗：放射治疗,骨转移放射治疗的作用： 缓解骨疼痛 减少病理性骨折的危险 减轻照射区病灶进展,参考文献： Ben-Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. External beam radiotherapy for painful osseous metastases: pooled data response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:715-719 JS Wu, R Wong, M Johnston et al Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases practice guideline report 13-2, report Date: March 14, 2003. Cancer Care Ontario & the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. www.cancercare.on.ca,骨转移治疗：放射治疗,骨转移治疗：体外放射治疗,局部体外照射 有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗 可选择照射方案 300cGy/次，共10次 400cGy/次，共5次 800cGy/次，单次照射,（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）,(一)放射治疗用于骨转移治疗,一.是控制疼痛; 二.是减少病理性骨折的危险。,放射治疗后，照射部位局部止痛有效率85以上，其中疼痛完全缓解率约50，部分缓解及轻度缓解率29。 脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。 大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。,对于多发性骨转移病变，可采用大野照射，甚至半身照射，其疗效可优于小野多野的局部照射。半身照射骨多发转移能取得明显的疼痛缓解，而且有随剂量提高疼痛缓解率增加的趋势。,多发骨转移的放射治疗,专家组对骨痛需要放疗的SRE定义,非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs 承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分），接受放疗属于SREs 承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗 统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当,骨转移瘤的治疗,特点：放射性核素聚集于转移病灶区 止痛显效及持续时间类似体外照射 优点：缓解广泛性骨转移疼痛 出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低 缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周） 禁忌用于硬脑脊膜外的病变 10%治疗初期短暂疼痛加重,骨转移治疗：放射性核素治疗,证据类型：II，推荐级别：C，共识推荐,放射性核素治疗骨转移4项随机对照研究的系统分析 结果及评价： 病例数不多(共325例)，而且观察时间较短。 放射性核素缓解疼痛持续时间16个月 白细胞减少和血小板减少是不良反应 Roqu et al, Cochrane Review 2004,骨转移治疗：放射性核素治疗,Meta分析：20项体外照射43种分次方式，8项放射性核素试验。 结果： （1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异， 不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似 （2）体外照射与放射性核素止痛效果相似 放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶 McQuay et al，The Cochrane Library, Issue 2, 2005.,骨转移治疗：放射治疗,(二) 放射性同位素治疗,骨的放射性同位素治疗是将亲骨性强，能发射射线且半衰期适宜的放射线物质注入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用该核素不断发射的射线对转移灶进行照射，达到止痛和杀死肿瘤细胞的作用。,（二）放射性同位素治疗,89Sr 、 SmEDTMP、 Re-HEDP、 P等 SmEDTMP（钐乙二胺四甲撑磷酸）对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果明显，而且对部分患者有消退肿瘤的作用。 89Sr（锶）在骨转移癌的摄取量是正常骨的225倍。89Sr的物理半衰期长，至少可滞留在转移灶内100d，因而极大部分的辐射效应在此期间达到，所以疗效较好.,186Re-HEDP(铼羟基亚乙基二磷酸盐)对转移性骨癌骨痛的止痛率为70%90%，治疗骨转移癌的镇痛缓解率迅速，平均反应期为5.7个月。 32P可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引起的骨痛。由于32P对造血系统有明显抑制作用，所以目前临床已较少使用。,骨转移瘤的治疗,重要地位 若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡。 一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗。,高钙血症治疗,高钙血症,高钙血症是威胁患者生命的严重并发症 发病率低：国内调查其患病率0. 92 % 中、重度高血钙需立即治疗,参考文献 王涛，宋三泰，江泽飞等，伊班膦酸治疗恶性肿瘤性高钙血症的临床研究，中华肿瘤杂志 Chin J Oncol , December 2004 , Vol 26 , No. 12:739-741 Body JJ . Current and future directions in medical therapy : hypercalcemia. Cancer , 2000 ,88 (12 Suppl ) :3054-3058.,高钙血症治疗,治疗前评估： 高钙血症 血总钙值 轻度 2.75-3mmol/L； 中度 3-3.5mmol/L； 重度 3.5mmol/L， 高钙危象 3.75mmol/L 治疗适应证：有症状、体征的中重度高血钙,高钙血症治疗,高血钙治疗方法 1、扩容、促尿钙排泄 2、利尿 3、双膦酸盐：有效方法，推荐确诊后尽早用药， 2-4日起效， 4-7日达最好疗效，60-70患者 血钙降至正常水平，效果持续1-4周。 4、降钙素：起效快，但疗效不如双膦酸盐,膦酸盐治疗高钙血症 证据水平：I，推荐级别：A，共识推荐：,骨转移瘤的治疗,原理： 属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨吸收。 1.吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。 2.被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降。 3.抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复。 4.诱导破骨细胞凋亡。,作用： 1.可预防和治疗骨破坏病变。 2.可预防高钙血症。 3.可缓解疼痛。 但对于改善生存率没有贡献,骨转移治疗：膦酸盐治疗,膦酸盐治疗骨转移的地位 基础用药 不能取代现有的疼痛治疗 不能取代放射治疗和其他治疗手段,双膦酸盐临床疗效,Meta分析： 绝大部分研究结果支持膦酸盐可降低骨相关事件的发生率 膦酸盐降低锥体骨折、非锥体骨折、复合型骨折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义,骨转移治疗：双膦酸盐,证据水平 推荐级别