西医药理学第6章肾上腺素受体阻断药.pptVIP

2019/7/4,药物代谢动力学,1,第六章 肾上腺素受体阻断药,又称为抗肾上腺素药 (antiadrenergic drugs) 肾上腺素受体拮抗药 (adrenoceptor antagonists),2019/7/4,药物代谢动力学,2,肾上腺素受体阻断药是指能与肾上腺素受体结合，但没有内在活性，阻断肾上腺素受体激动药对肾上腺素受体激动作用的药物。 受体阻断药 受体阻断药,2019/7/4,药物代谢动力学,3,第一节 受体阻断药,受体阻断药能选择性与受体结合，阻断递质或受体激动药与受体的结合，拮抗它们对受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。,2019/7/4,药物代谢动力学,4,这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。 这是因为AD可激动受体和2受体，本类药物阻断了受体，而保留了2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。,2019/7/4,药物代谢动力学,5,给AD受体阻断药后，AD、NA、ISP对犬血压的影响,2019/7/4,药物代谢动力学,6,非选择性：1、2受体阻断药 酚妥拉明、苄酚明 受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪，为降压药 选择性 2受体阻断药 育亨宾，为科研工具药,2019/7/4,药物代谢动力学,7,一、非选择性受体阻断药 短效类 酚妥拉明 (phentolamine;利其丁,regitine) 酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050min。,2019/7/4,药物代谢动力学,8,药理作用 作用机制：选择性阻断1、2受体，对 对受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。 1.扩张血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断1受体作用。,2019/7/4,药物代谢动力学,9,2.兴奋心脏 心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。 其机制为： (1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。 (2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。,2019/7/4,药物代谢动力学,10,3.拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。 组胺样作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。 临床应用 1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病（雷诺病）、血栓闭塞性脉管炎及冻疮后遗症等。,2019/7/4,药物代谢动力学,11,2.抗感染性休克 目的：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环。 用药前必需补足血容量，以免使血压下降过低而影响心、脑等重要器官的血液供应。,2019/7/4,药物代谢动力学,12,3.嗜铬细胞瘤的诊断和治疗 肾上腺嗜铬细胞瘤释放大量AD，引起病人血压升高，酚妥拉明可与其竞争受体，使血管扩张，血压下降的幅度较其他原因所引起的高血压大（2-4分钟内35/25mmHg），故可用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断；同理也可用于肾上腺嗜铬细胞瘤所引起的高血压危象以及手术前的降压。,2019/7/4,药物代谢动力学,13,4.难治性充血性心力衰竭 经用强心苷类药物和利尿药后无明显缓解的难治性充血性心力衰竭，可用酚妥拉明的扩张血管作用，降低心脏的前后负荷，在低负荷的情况下，反而使心排出量增加，使心力衰竭得以减轻。 5.静脉滴注NA外漏 酚妥拉明5mg + 1020ml生理盐水浸润注射。,2019/7/4,药物代谢动力学,14,不良反应 1.体位性低血压 2.胃肠平滑肌兴奋（M受体）引起腹痛，腹泻，呕吐。 3.诱发和加重溃疡，拟组胺作用，胃酸分泌增加。 4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞 痛。冠心病和消化道溃疡患者慎用,2019/7/4,药物代谢动力学,15,妥拉唑林(tolazoline) 药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。 特点是： 1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主。 2.受体阻断作用比酚妥拉明弱 3.M、H1受体激动作用比酚妥拉明强 3.不良反应发生率高。,2019/7/4,药物代谢动力学,16,长效类 酚苄明(phenoxybenzamine) 酚苄明为人工合成品，口服吸收差，只有2030%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，常采用缓慢静脉注射给药。 静脉注射后1h达高峰。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。,2019/7/4,药物代谢动力学,17,药理作用 酚苄明与受体结合比较牢固，持久， 为非竞争性受体阻断药。 特点：1受体阻断作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持34天。具有显著的降压作用。 心率加快：血管扩张反射性；阻断突触前2受体。,2019/7/4,药物代谢动力学,18,临床应用 1.外周血管痉挛性疾病 2.抗休克 3.治疗嗜铬细胞瘤 4. 良性前列腺增生引起的排尿困难。 不良反应 体位性低血压，心动过速，心率失常。,2019/7/4,药物代谢动力学,19,第二节 受体阻断药 (-adrenoceptor blockers, -adrenoceptor antagonists),本类药主 要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。,2019/7/4,药物代谢动力学,20,药理作用 1. 受体阻断作用 (1)阻断心脏1受体 心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,2019/7/4,药物代谢动力学,21,阻断肾小球旁细胞膜上的1受体，抑制肾素的释放； 阻断骨骼肌血管、冠状血管细胞膜上的2受体，可使其收缩，血流量减少； 阻断支气管平滑肌细胞膜上的2受体，可使其收缩，气道变窄，引起呼吸困难。此作用较弱，对正常人影响较小，但在支气管哮喘的患者，可诱发加重哮喘的急性发作，甚至危及生命。哮喘病人禁用。,2019/7/4,药物代谢动力学,22,2.内在拟交感活性 (intrinsic sympathomimetic activity,ISA) 有些受体阻断药具有较弱的内在活性，此称为内在拟交感活性。,2019/7/4,药物代谢动力学,23,当有激动药或交感神经兴奋时，这些药表现为受体阻断作用；当内源性去甲肾上腺素被耗竭，其受体阻断作用无从发挥时，始表现出弱的受体激动作用。如心脏兴奋，支气管扩张等。一般认为具有内在拟交感活性的受体阻断药，可减少由于受体阻断而致的支气管收缩、心衰和房室传导阻滞等不良反应。,2019/7/4,药物代谢动力学,24,3.膜稳定作用 (membrane stabilizing activity) 有些受体阻断药可降低细胞膜对Na+离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。 临床使用的剂量达不到膜稳定作用,2019/7/4,药物代谢动力学,25,对人离体心肌细胞的膜稳定作用，仅在高于临床有效血浓度几十倍时方能发挥，另外无膜稳定作用的受体阻断药对心律失常仍然有效，故认为受体阻断药的膜稳定作用，在治疗剂量时与治疗作用基本无关,2019/7/4,药物代谢动力学,26,4.代谢,脂肪的分解与激动受体有关。 受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致脂肪分解，降低游离脂肪酸含量。,糖原分解与激动受体及受体有关。受体阻断药不影响正常人的血糖，但可影响应用胰岛素后血糖水平的恢复，所以在应用胰岛素治疗糖尿病时，使用受体阻断药可引起低血糖反应。,2019/7/4,药物代谢动力学,27,5.降低眼压 噻吗洛尔可减少房水的生成，致眼压降低。,2019/7/4,药物代谢动力学,28,【临床应用】 1.抗心律失常 通过阻断窦房结细胞膜上的1受体，治疗各种原因引起的窦性心动过速（首选药）。 2.抗心绞痛、心肌梗死 降低心肌耗氧量，使心绞痛发作次数减少，降低心梗复发率和猝死率。,2019/7/4,药物代谢动力学,29,3.抗高血压 是治疗高血压的基础药物，能使高血压病人的血压下降，并伴有心率减慢。 4.其他 辅助治疗甲状腺功能亢进，对控制激动不安、心动过速等症状有效；噻吗洛尔滴眼可降低眼内压，治疗青光眼。,2019/7/4,药物代谢动力学,30,【不良反应】 1.一般不良反应 恶心、呕吐、轻度腹泻，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。 2.抑制心脏 由于该类药物能够阻断心肌细胞膜上的1受体，可使心功能受到全面抑制，特别在严重心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞（禁用）的病人更易发生，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞和心搏骤停等严重后果。,2019/7/4,药物代谢动力学,31,3.外周血管剧烈收缩 由于该类药物能够阻断血管平滑肌细胞膜上的2受体，可引起外周血管剧烈收缩，导致四肢发冷、皮肤苍白或发绀、出现雷诺症状或间歇跛行、两足剧痛、甚至发生脚趾溃烂和坏死,2019/7/4,药物代谢动力学,32,4.诱发或加重支气管哮喘 由于该类药物能够阻断支气管平滑肌细胞膜上的2受体，可使其收缩，诱发加重支气管哮喘的急性发作，甚至危及生命。,2019/7/4,药物代谢动力学,33,5.反跳现象 长期应用该类药物，如果突然停药可使已减轻的病情加重的现象，称为反跳现象。其机制为长期应用受体阻断剂后，受体数量向上调节，对内源性递质敏感性增加的结果。因此长期应用该类药物者，应逐渐减量停药,2019/7/4,药物代谢动力学,34,普萘洛尔(propranolol,心得安） 特点： 1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%， 13h血浓达高峰，t1/2为25h。 2.首关消除强，6070%；生物利用度低， 仅为30%。 3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。,2019/7/4,药物代谢动力学,35,4.典型受体阻断药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。 5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。,2019/7/4,药物代谢动力学,36,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安) 特点： 1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物。 3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 4.纳多洛尔在体内代不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t 1012h，每天给药一次。,2019/7/4,药物代谢动力学,37,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安） 特点： 1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。 2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。,2019/7/4,药物代谢动力学,38,吲哚洛尔(pindolol,心得静) 特点： 1. 受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。 2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。,2019/7/4,药物代谢动力学,39,艾司洛尔(esmolol) 特点： 1. 受体阻断作用较短，t 8min，但作用快，主要用于室上性心动过速。 2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。,2019/7/4,药物代谢动力学,