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第二章 代谢调节,神经内分泌 激 素 水 平 细 胞 水 平 (一切调节基础),免疫神经内分泌网络假说（Basedovsky,1977年） 神经内分泌-免疫 共享一套相同的信息分子： 神经递质、激素、细胞因子及相应受体。 神经系统对内分泌功能的调节 神经内分泌系统调控免疫功能 免疫系统反馈调控神经内分泌功能,网络,（immune-neuroendocrine network）,免疫器官 淋巴细胞,神经递质,释放激素（CRH、TRH、GnRH）,促激素（ACTH、TSH、LH / FSH）,激素 （GC、 T3/T4、 DHT / E2）,细胞因子/ 激素 / 神经肽,神经内分泌免疫调节环路 (neuroendocrine immuno-modulatory network),细胞水平调节是一切调节的基础 1） 酶的区域化分布 2） 关键酶的调节,（ ATP/AMP）比值 GK FPK PYK G G-6-P F-6-P FDP - PEP Pyr Lactate FDPE （ATP/AMP）比值,（）,（）,（）,（）,别构调节 酶结构调节 酶促化学修饰调节 同工酶调节 钙调蛋白调节 关键酶调节 原核生物基因表达调控 酶合成 酶含量调节 真核生物基因表达调控 酶降解,乙酰CoA - HMG-CoA MVA,HMG-CoA还原酶,胆固醇,（-）,肝内胆固醇合成过程中的反馈调节,1. 酶结构的调节 1.1 反馈抑制的概念,Asp Asn-P Asn-半醛 homo-Ser Thr 二氢吡啶酸 胱硫醚 酮基丁酸 Lys Met ILeu,AKI AK,AK,（1） 终产物分别反馈抑制初始反应各种同工酶活性 （2） 终产物对分支反应酶的反馈抑制 （3） 终产物的顺序反馈抑制,（）,（）,（）,（）,（）,（）,（）,终产物对同工酶的反馈调节作用,意义： 1）通过同工酶的精细调节，避免分支途径间 的相互干扰； 2）使各分支代谢途径相互协调、合理进行， 节约能源，防止产物过多积聚 。,1.2 别构调节（allosteric regulation） 1.2.1 别构调节概念,NH2 COOH COOH O =C CH2 NH2 CH2 O + H2N-CH O=C CH-COOH + H3PO4 PO3H2 COOH NH 嘧啶环 CTP,ATCase,(-),ATP,(+),氨甲酰磷酸 天冬氨酸 （Asp）,(别构抑制剂),（别构激活剂）,将别构酶与普通的酶进行比较， 有何特征？ 别构酶的动力学曲线 别构酶的结构组成 别构酶的协同效应,1.2.2 别构酶的反应动力学曲线,(+ATP),(+CTP),(Asp),特征之一：S型曲线 1）加入CTP，更呈S型 Km、Vmax不变 2）加入ATP,呈双曲线图形 Km、Vmax不变,别构酶曲线,6,9,未加CTP时，Km = 6; 加入CTP后，Km = 9,1.2.3 别构酶的结构组成,催化部位 ATCase 调节部位,Gerhart and Pardee 提出设想：, 与底物结合,幷催化底物发生 反应转变为产物； 与别构剂结合,引起酶蛋白空间 构象改变而改变其活性。,表22 抑制剂对ATCase反应动力学的影响 处理方法 抑制率 Vmax Km(x 103M) ( + 2X10-4M CTP ) 1） 不处理 70 4.5 6 2） 10-6Hg（NO3）2 0 10.0 12 3） 60预热4mim 0 9.0 12 4） 0.8M尿素 0 4.5 ,特征之二： 别构酶是由多亚基组成的寡聚体。或称是由催化亚基和调节亚基构成的寡聚酶。,催化亚基: 与底物结合，进而催化底物转变为产物； 调节亚基: 以非共价键与别构剂结合，引起酶的空间 构象改变(疏松或紧密、解聚或聚合)，进 而改变酶的催化活性。,ATCase是由12个亚基（肽链)构成的寡聚酶,6 个催化亚基（C） 构成2个C3亚基群 “2(C3)” 6个调节亚基（R） 构成3个R2亚基群 “3(R2)”,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,R,R,R,R,R,R R,R R,R R,T型,R型,(C3)2 (R2)3,R,ATP,CTP,1.2.4 别构酶的协同效应（特征之三） 协同效应（cooperative effect）： 一个配体（别构剂或底物）与酶蛋白结合后，可影响另一配体与酶蛋白结合。 即：亚基与亚基之间产生影响。,正协同效应 协同效应 负协同效应,负协同效应（negative cooperation） 一个配体与酶蛋白结合后，可以减慢另一配体与酶蛋白的结合。 正协同效应（positive cooperation） 一个配体与酶蛋白结合后，可以促进另一配体与酶蛋白结合。,即：一个比一个困难。,即：一个比一个容易。,同促效应（homotropic effect） 一个配体与酶蛋白结合后，可以影响另一相同的配体与酶蛋白另一位点结合，又称同种协同效应。 异促效应（heterotropic effect） 一个配体与酶蛋白结合后，可以影响另一个不相同的配体与酶蛋白另一位点结合，又称异种协同效应。,ATCase酶促体系中： 体系中Asp越多，ATCase与之结合越容易，反应速度越快。 加入ATP时，ATCase与Asp结合更容易。 加入CTP时，ATCase与Asp结合越困难。,同促正协同；,异促正协同；,异促负协同。,1.2.5 变构酶动力学模型（调节机理） （1） 齐变模型（concerted model） 又称MWC模型 T态（Tense, T）不利于结合底物 别构酶有两种构象 R态（Relax, R）有利于结合底物 各亚基同步齐变： T态 R态,T4 R4 R3(RS)1 R2(RS)2 R(RS)3 (RS)4,S,S,S,S,K1,K2,K3,K4,底物只能与R态结合， K1 = K2 = K3 = K4,ATCase酶促反应中： 【S】 T态转变为R态 促进酶与底物结合； 同促正协同效应 S型图形； 加入ATP T态转变为R态 更利于酶与底物结合； 异促正协同效应 双曲线图形； 加入CTP R态转变为T态 不利于酶与底物结合； 异促负协同效应 更呈S型图形。,（2）序变模型（sequential model） 又称KNF模型 T4 T3(RS)1 T2(RS)2 T(RS)3 (RS)4,K1,K2,K3,K4,S,S,S,S,K1 K2 K3 K4 正协同效应 K1 K2 K3 K4 负协同效应 K1 = K2 = K3 = K4 不产生协同效应,ATCase酶促反应中： 加入Asp对ATCase的影响， K值逐渐减小，呈现同促正协同效应； 加入CTP对ATCase的影响， K值逐渐增大，呈现异促负协同效应； 加入A