中国药典2010年版增修订情况.ppt

中国药典2010年版增修订情况介绍,一、2010年版中国药典增修订情况概述,2007年12月8日，第九届药典委员会成立，原则通过了2010年版中国药典编制大纲，2008年一季度完成了2010年版中国药典拟收载品种筛选和科研项目的确定并落实了承担单位，全面启动了科研实验工作。从品种筛选，立项到全部增修订内容定稿，历时两年，按规定程序如期完成了新版药典的全部制定工作。,新版药典仍然分一部、二部和三部，收载品种总计4567种，新增1386种，修订品种2237种。,一部： 主要收载药材及饮片、植物油脂和提取物，成方和单味制剂等。品种共计2165种，其中新增1019种，修订634种。,二部： 主要收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料，共计2271种，其中新增330种，修订1500种。,三部： 收载生物制品，共计131种，新增37种，修订94种。,1、本版药典更注重附录的创新，一、二、三部共新增附录47个，修订154个，一、二、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载；附录中扩大了对成熟新技术的收载。例如：,新增了离子色谱、核磁共振波谱法、拉曼光谱等；,将液质联用、DNA分子鉴定、薄层生物自显影技术应用到中药材、中药饮片中以解决常规方法无法解决的问题；,在化学药品标准中首次采用了分离效果更高的离子色谱和毛细管电泳；,总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中,2、本版药典大幅度增加或完善了安全性检查项目，例如：,附录中新增了溶血与凝聚检查法和抑菌剂效力检查法指导原则,制剂通则中规定眼用制剂按无菌要求,一部中对中药注射剂增加重金属和有害元素控制，对用药时间较长，或儿童常用药及常用硬胶囊增加重金属和有害元素检查,二部加强了对有关物质、高聚物等的控制，扩大了对残留溶剂、抑菌剂与抗氧剂、渗透压、细菌内毒素、无菌等的控制。,3、药品标准内容更趋规范合理。,为适应药品监管的要求，在附录中新增了药用辅料总体要求,可见异物检查中进一步规定了抽样要求、检查次数和时限等，不溶性微粒检查中进一步统一了操作方法等。,一部规范和修订了中药材拉丁名，以国际通则的表述相一致，明确了入药者均为饮片，从标准收载上明确了性味与归经、功能与主治、用法与用量为饮片的属性。,二、2010年版中国药典一部增修订情况简单介绍,（一）本版药典解决了长期以来饮片缺乏国家标准的问题,2005年版收载的饮片品种只有23个，2010年版通过新建和明确分类定位方法，饮片标准达到822个，完全覆盖了中医临床常用饮片目录，基本构建了以中国药典为中药饮片标准主体，各省饮片炮制规范或省级饮片标准仅为满足辖区内中医用药特点而设，为国家饮片标准的补充形式的饮片标准体系框架。,（二）中药饮片首次有了明确定义,长期以来，中药饮片缺乏明确定义，本版药典给了中药饮片明确的定义，即“系指药材经炮制后直接用于中药临床或制剂生产使用的处方药品”，将饮片和药材明确界定，明确了中医配方和中成药生产投料采用饮片而非药材。本版药典中成药处方中药味全部改用饮片名称表述。,（三）增加了标准的有效性控制,1、所有的药材和饮片以及含生药粉的中成药都增加或修订补齐了专属性的横切面或粉末显微鉴别。,2、除矿物药外，所有药材和饮片、植物油脂和提取物、中成药标准基本上都增加和修订补齐了专属性强的薄层色谱鉴别。,3、建立了与品质直接相关能体现有效性的专属性检测方法，如：,肿节风（草珊瑚）原测定“异秦皮啶”非特征非活性有效成分，现改测“迷迭香酸”。,“独一味”原标准测木犀草素水解后的黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义，现改测独一味专属的有效成分山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯。,黄连2005年版药典仅测小檗碱，但小檗碱在多种植物中均有大量分布，作为黄连唯一指标，专属性和质量控制性较差，现改为同时测定小檗碱、药根碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀五种成分的含量。,4、HPLC色谱指纹图谱技术在中药注射剂和中成药提取物质量标准中得到应用,2个注射剂，4个口服固体制剂，5个提取物标准中建立了HPLC色谱指纹图谱,8个口服固体制剂，10个提取物标准建立了HPLC色谱特征图谱,生产企业为了使产品符合指纹图谱的要求，必然注重原料药材的质量稳定和生产工艺的规范和细化，促进GAP的发展和GMP的建设。,（四）新技术的应用,1、LC-MS的应用。如千里光为近年来新发现的有严重肝肾毒性的植物，国际上已基本禁用，国内多种中成药中含有千里光，致使出口锐减，经研究，国产千里光与国外报道的种不一致，国产千里光毒性成分含量极低。由于含量低，无吸收，新版药典采用LC-MS方法对该毒性成分进行定量测定。采用同样方法的还有川楝子和苦楝皮，都是用来控制毒性大，量微的成分。,2、DNA分子鉴定技术。2010年版对蛇类药材和川贝母物种鉴定采用DNA分子鉴定技术，可解决多年来困扰市场监督中的假冒伪品问题。,3、薄层-生物自显影技术。该技术是一种薄层色谱分离和生物活性测定相结合的分析技术，采用该技术可以使常规TLC分离得到的结果，除了鉴别真伪之外，还能知道其中那些成分具有消除自由基和抗氧化等活性作用。新版药典在乌药、熟地紫苏梗等标准中应用。,（五）充分体现对野生资源的保护,药材资源无序地过度开发，资源蕴藏量持续下降，野生药材的价格不断攀升，毁灭式采挖使许多野生药材趋于衰退或濒临灭绝。为改变这种现象，新版药典原则上不再收载濒危野生药材，例如：,人参项下将山参删去改为收载林下山参；,中成药中使用的麝香和牛黄，除极少数品种外，绝大部分均改为人工麝香和人工牛黄,野生石斛国内已极度濒危，新版药典将石斛的基源植物重新定义为“栽培近似种”,藏药材“独一味”，原标准药用部位为带根的全草，此药材只有在高海拔的高寒地区才能生长，资源紧缺，经大量基础研究证明其地上部分与根部所含成分基本一致，因此新版药典为保护资源，将药用部位修订为地上部分，保留根部使之得以重新繁育,三、2010年版中国药典二部增修订内容介绍,（一）凡例,1、正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言，任何违反GMP或未经批准添加物质所生产的产品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。,2、正文：新增定义。是用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。,3、残留溶剂：正文中已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列出有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂检查法”检查并应符合相应溶剂的限度要求。,4、剂量：增加了“ppm”（百万分比）与“ppb”（十亿分比）的剂量表示方式。,（二）附录,1、附录B 注射剂 增加了渗透压摩尔浓度的要求，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定检验，应符合规定。,2、附录G眼用制剂 定义为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。2005年版定义为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。增加了渗透压摩尔浓度的检查要求，均需要检查无菌。,3、附录K糖浆剂 增加了单剂量灌装的糖浆剂的装量检查法，2005年版只检查最低装量。,4、附录L气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 气雾剂取消了“泄漏率”的检查。,5、附录 药用辅料 为新增附录。定义为：生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除赋形剂外，还具有增溶，助溶，缓控释等重要功能。,生产药品所用的辅料必须符合药用要求；注射用辅料应符合注射用质量要求。根据不同的生产工艺和用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合规定；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合规定。,6、附录 一般鉴别试验 钠盐鉴别取消了醋酸氧铀锌产生沉淀的鉴别，修改为欧洲药典的方法。,7、附录 C 红外分光光度法 （1）采用固体制样技术时，最常碰到的问题是多晶型现象，可按药品红外光谱集中备注的方法等进行预处理再绘制光谱。如未规定该品种供药用的晶型或预处理方法，则可使用对照品，并采用适当的溶剂对供试品和对照品在相同的条件下进行重结晶，然后依法绘制光谱、比对。当采用固体制样技术不能满足鉴别需要时，可改用溶液绘制光谱后比对。,（2）对制剂红外鉴别 应避免辅料干扰和晶型转变，若发生了晶型改变，可采用对照品经同法处理后光谱比对。,（3）鉴别时，实测谱带的波数误差应小于规定值的0.5%。,8、附录 D 高效液相色谱法,（1）以硅胶为载体的键合固定相的使用温度通常不超过40，为改变分离效果可适当提高色谱柱的使用温度，但不宜超过60，流动相pH值应控制在28。,（2）反相色谱系统的流动相首选甲醇-水系统（采用末端吸收时，首选乙腈-水系统），应尽可能少用含缓冲液的流动相，必须使用时，应尽可能选用含较低浓度的缓冲液流动相。在调整流动相组成比例时，以组成比例较低者相对自身改变量不超过30%且相对于总量的改变量不超过10%为限，如30%相对改变量的数值超过总量的10%，改变量以总量的10%为限。,9、附录 J 离子色谱 通常用于无机阴离子、无机阳离子、有机酸、氨基酸、蛋白质等的定性定量分析。分离机理主要为离子交换，即基于离子交换树脂上可解离的离子与流动相中具有相同电荷的溶质离子之间进行可逆交换。其他的还有离子排阻等机理。,（1）色谱柱：用的较多的是有机聚合物载体的离子交换柱，这类载体的表面通过离子键附聚了大量具有阴离子交换功能基（烷基季铵基等）或阳离子交换功能基（如磺酸、羧酸等）。,（2）洗脱液：离子色谱的分离效果主要依赖色谱柱的填充剂，而洗脱液相对较简单。分离阴离子常采用稀碱溶液、碳酸盐缓冲液等作为洗脱液；分离阳离子常采用稀甲烷磺酸作为洗脱液。通过增加或减少洗脱液中酸碱溶液的浓度可提高或降低洗脱能力；在洗脱液中加入适当比例的有机改性剂，如甲醇、乙腈等可改善峰形。,（3）检测器：常用电导检测器，其他检测器有紫外检测器、安培检测器、蒸发光检测器等。,电导检测器主要用于无机阴离子、阳离子和部分极性有机酸，如羧酸。离子色谱法中常采用抑制型电导检测器，即抑制器将具有较高电导率的洗脱液在进入检测器之前中和成极低电导率的水等，从而显著提高电导检测器的灵敏度。,安培检测器适用于分析解离度低，但具有氧化或还原性的化合物，如糖类、酚类等。,紫外检测器适用于在高浓度氯离子存在下痕量溴离子、亚硝酸根离子、硝酸根离子及其他具有强紫外吸收成分的测定。,(4)样品处理：离子色谱的色谱柱填充剂大多数不兼容有机溶剂，一旦污染后不能用有机溶剂清洗，故对样品的处理要求较高。对基质简单的澄清水溶液一般通过稀释后0.45m滤膜过滤后直接进样，对于基质复杂的样品，可以通过微波消解、固相萃取等方法去除干扰物后进样。,10、附录 L 2-乙基己酸测定法、附录 M蛋白质含量测定法和附录 N 合成多肽中的醋酸测定法 气相色谱法测定-内酰胺类药物中的2-乙基己酸，凯氏定氮等六种方法测定蛋白质含量，HPLC法测定合成多肽中的醋酸或醋酸盐的含量，都是一般性方法，不作过多讨论。,11、附录 H 重金属检查法,（1）第一法：增加了丙管，即供试品加标准铅溶液。丙管不得浅于标准管（甲管），如丙管浅于甲管，应重新按第二法检查。 （2）第二法：勘误：供试品管应为乙管，标准管为甲管，以与第一法对应。,（3）删去了2005年版的第四法，铅斑法。,12、附录 L 干燥失重测定法 对于供试品未达到规定的干燥温度即融化时，本版药典明确了检查方法，即在供试品熔点低510的温度下干燥至大部分水除去后按规定条件检查。,13、附录 P残留溶剂测定法,（1）对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定的有机试剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%的二甲亚砜或DMF中，再用水逐步稀释。若为限度检查，限度即为对照品溶液的浓度；若为定量分析，应根据供试品种残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度，通常对照品溶液色谱峰峰面积不宜超过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍。,13、附录 P残留溶剂测定法,（2）关于顶空进样 顶空瓶平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂沸点10以下，能满足检测灵敏度即可。对于沸点过高的溶剂。如甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡啶等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜采用顶空进样方式测定。,14、附录 R 制药用水中总有机碳的测定法 本法用于检查制药用水中有机碳总量，以间接控制水中的有机物含量，用于制水系统的流程控制。 测定方法有在线监测和离线实验室测定两种。离线测定时应注意采样过程、采样容器及环境因素（如有机物的蒸发）等污染。采样时应注意使用密闭容器，采样后容器顶空应尽可能小，并及时测试，使用的玻璃器皿必须严格清洗有机残留。,采用易氧化的蔗糖对照品和难氧化的1,4-对苯醌对照品溶液（每升含碳量均为0.5mg）进行系统适用性试验，1,4-对苯醌对照品与蔗糖对照品溶液两溶液的响应值分别减去水的空白响应值后的比值应为85%115%。除另有规定外，供制药用水的响应值应不大于蔗糖对照品溶液的响应值与空白水响应值的差值（0.50mg/L）。,15、附录 S 制药用水电导率测定法 电导率是表征物体导电能力的物理量，为物体电阻的倒数，单位为S/cm或S/cm。,温度对样品的电导率测定值影响较大，温度测量的精密度应在2以内。,药典附录中给出的测定温度对应的电导率即为限度值，测定的电导率值不大于限度值即可判断为符合规定。,16、附录 B 澄清度检查法 本版药典引入了“几乎澄清”的概念，系指供试品溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液之间。,17、附录 E 粒度与粒度分布测定法 第一法（显微镜法）未作大的修订；第二法（筛分法）引入了手动筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分法。手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒度大于75m的样品（9号筛，200目，75m），对于粒度小于75m的样品，则应采用空气喷射筛分法或其他适宜的方法。,筛分试验时需注意环境湿度，防止样品吸水或失水，对易产生静电的样品，可加入0.5%胶质二氧化硅和（或）氧化铝等抗静电剂，以减少静电作用产生的影响。,第三法（光散射法） 仪器光学参数的设置与供试品的粒度分布有关，粒度大于10m的微粒对系统折光率和吸收度的影响较小，小于10m的粒子对系统影响较大。在对不同原料和制剂的粒度进行分析时，目前还没有成熟的理论用于指导仪器参数的设置，应由实验比较测定，并采用标准粒子对仪器进行校正。,18、附录 H 可见异物检查法 检查法有灯检法和光散射法。一般样品两种方法均可采用，如用深色透明容器包装或液体色泽较深(一般深于各标准比色液7号)的品种可选用光散射法。,第二法（光散射法） 凡仪器判断有1次不合格者，须用灯检法作进一步确认。用深色透明容器包装或液体色泽较深等灯检困难的品种不用灯检确认。,第一法（灯检法）本版药典规定了每次检查支数（10ml及以下2支/次），重复3次，总时限20秒。对于注射用无菌粉末或无菌原料的溶解，应与其制剂使用说明书中注明的临床使用前处理的方式相同。判断标准引入明显可见异物（金属屑、玻屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物）和细微可见异物的概念，2005年版称为可见异物和其他可见异物。,19、附录 A 崩解时限检查法 修订了含片的崩解时限限度，2005年版为30分钟完全崩解或溶化，本版药典修订为10分钟不应全部崩解或溶化；增订了结肠肠溶胶囊的检查方法。,20、附录 E 含量均匀度检查法 本版药典要求每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量的25%，均应检查含量均匀度。2005年版为10mg和5%，本版药典要求更严。,21、附录 F 最低装量检查法 对各种剂型的判断标准进行了统一，注射剂采用一个标准，口服及外用固体、半固体、粘稠液体均采用同一标准。结果取三位有效数字进行判断。,22、附录 D 热原检查法 对兔子的要求放宽到1.7kg以上就行，2005年版规定为1.73.0kg；新版药典规定：用于热原检查后的家兔，如供试品判为符合规定，至少休息48小时候方可再供热原检查用，其中升温超过0.6的家兔应休息2周以上。如供试品判断为不符合规定的，则组内全部家兔不再使用，2005年版只规定家兔使用次数不得超过10次。 测定 3只家兔只有1只体温升高0.6或高于0.6，或3只家兔体温升高的总和达到1.3或高于1.3，应另取5只家兔复试。2005年版规定总升温不超过1.4。,23、附录 H 无菌检查法 本版药典要求从事无菌检查的人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。 薄膜过滤法中冲洗量有要求，每张滤膜每次冲洗量一般为100ml，且总冲洗量不得超过1000 ml，以避免滤膜上的微生物受到损伤。另供试品最少检验数量有了变化，减少了，请注意。,24、附录 J 微生物限度检查法 培养温度作了修订：细菌和控制菌培养温度为3035，霉菌和酵母菌培养温度为2328；2005年版控制菌培养温度为3537。检验结果以1g、1ml、10g、10ml或cm2为单位报告，特殊品种可以以最小包装单位报告。 检验量：检查沙门菌的供试品的检验量应增加到20g或20ml（其中10g或10ml用于阳性对照试验），2005年版为10g或10ml。,供试液的制备：新增了贴剂供试品的制备方法。对具有抑菌活性的供试品，离心沉淀法处理过程作了修订，取消了以3000转/分钟离心20分钟的处理方式，修改为500转/分钟离心3分钟。关于离心沉淀法附录 P“微生物限度检查法应用指导原则”是这样要求的：该方法仅适用于制备细菌计数或控制菌（细菌）检查用的供试液，规定的500转/分钟离心3分钟只用于去除供试液中的沉淀物；采用此方法时，供试液中样品颗粒的大小、粘稠度及污染的微生物大小，转速等直接影响着样品中微生物的回收，易