5羟色胺在肠易激综合征发病机制中的作用.pdf

i 文章编号1 1 0 0 0 一4 7 1 8 ( 2 0 0 6 ) 0 1 一 0 1 9 7 一0 5 1 9 7 综述 s 轻色胺在肠易激综合征发病机制中的作用 王妞杰， ，朱 晓新 ( 中国中医研究院中药研究所， 北京 1 0 0 7 0 0 ) r o l e o f s e rot o n i n i n t h e g a s t roi n t e s t i n a l f u n c t i o n a n d p a t h o g e n e s i s o f t h e i r r i ta b le b o w e l s y n d ro m e wa n g y a 一 j ie , z h u x i a o 一 x in i n s t it u t e o f c h in e s e m a t e ri a m e d ie a , c h i n a a c a d e m y o f t r a d it io n a l c h i n e s e m e d i c in e , b e ij in g 1 0 0 7 0 0 , c h i n a ) i a r e v i e w t h e irr ita b le b o w e l s y n d r o m e ( 1 b s ) i s a c h ro n i c f u n c ti o n a l b o w e l d i s o r d e r , a n d i ts p a th o g e n e s i s r e m a in s u n - c l e a r . s e ro t o n in i s t h o u g h t t o b e a n i m p o rt a n t b r a i n 一 g u t a x i s n e u r o mn s rm il te r , w h ic h p la y s a n im p o rt a n t ro l e i n t h e g a st ro i n te s tin a l m o t i lity, s e n s a t io n a n d s e c r e ti o n . s e ro tm r in is c lo s e ly a s s o c ia t ie d w i th i b s a n d re g a r d e d a s o n e o f t h e th e r a p e u t ic ta r g e ts . t h i s a n i - d e r e v ie w s t h e re l a t e d i n v e s t ig a t io n s i n th e r e c e n t y e a r n . 【 关健词 血清素; 结肠疾病， 功能性 k e y wo r d s s e m t o n i n ; c o l o n ic ch s e a -, fu n c t io n a l 中图分类号1 r 3 6 3 文献标识码1 a 肠易激综合征( i r r i ta b l e b o w e l s y n d ro m e , i b s ) 是一 种较为常见的慢性肠功能紊乱疾病， 其发病率高， 严 重影响患者的生活质量， 西方国 家流行病学调查f t 显示， 人群i b s 发病率可高达 1 5 %; 潘国宗等1 2 1 调查 显示， 北京地区 i b s 的人群患病率为 7 . 2 6 % i b s的 病因目 前尚 不明 确， 发病机制复杂， 病理表现主要与 肠 道动 力异常、 内 脏高敏感性、 炎症、 脑肠轴和精神 的 异常等有关， 也有学者认为其发病与神经一 免疫 一 内分泌网络的异常密切相关。近年来， 许多研究 显示5 一 经色胺( 5 一 h y d ro x y try p te m i n e , 5 一 h t ) 在i b s 的发病中有重 要作用， 而且5 一 h t 及其受体的拮抗 剂或激动剂被用于治疗i b s的各亚型， 并经临床验证 有确切疗效， 提示 5 一h t与该病发病有关 ， 本文就 5 一 h t 在i b s 发病机制中的作用综述如下。 1 5 一 h l 在胃 肠道的合成、 储存、 释放及再摄取 5 一h t又称为血清素( s e ro t o r u 司， 1 9 1 1 年发现它 有小肠收缩功能， 因而又名肠胺。5 一h t来源于一 种 人体必需氨基酸一 色氨酸的代谢， 在人体， 大约 9 5 % 的5 一 h t 来源于肠道。其中9 0 %的5 一 h t 储存 于肠嗜 铬细 胞( e n t e r o c h ro m a ff i n c e ll s , e c c e l l s ) 中, 1 0 % 存 在于 肠 神 经 系 统( e n t e ri c n e r v o u s s y s t e m , e n s ) ， 并 且 二者均可摄取色氨酸或胺前体合成5 一h l e c 细胞分泌5 - h t 是钙依赖性的， c a l 十 内 流通 道的开放和受体介导的细胞内c a l 十 的释放可引起5 一 h t 的 释放， 此过程也可 被肠粘膜的各种生理性刺 激所诱导 s 。 e c 细胞的活化和5 一 h t分泌是一种 由神经及非神经受体介导a复杂的神经网络激活机 制， 受体在e c 细胞的分泌过程中 起着重要作用， 其 中尤以5 一 h t 3 及5 一 h t a 最受关注， 在人体肠粘膜 的e c 细胞上有此两种受体的存在。 用河豚毒素阻 断神经作用后， 5 - 】饥 受体激动剂增加5 一 h t 从 e c 细 胞的释放， 相反， 5 一 h t , 受体激动剂能抑制5 一 h t 的 释 放 。 5 一 h t 的再摄取是由 一种对5 一 h t 有高度亲和 力 跨膜转运蛋白所介导的， 此蛋白 称为5 一 h t 转运 体( s e ro t o n i n tr a n s p o r te r , s e r t ) ， 在中枢及消化道均有 表 达， 在肠道主要存在于肠道5 一 h t 能神经元和 肠 上 皮 细 胞 1 5 1 ， 它 可 将相 应 部 位的5 一 h t 迅 速 摄 取 从 而终止其作用。 2 5 一gr 对肠道功能的影响 5 一h 7 ， 从胃肠道释放后与其特异的受体亚型结 合， 这些受体主要位于肠道神经元、 e c 细胞和肠平 滑肌细胞， 从而参与了许多生理过程， 诸如上皮分 泌、 肠道运动、 内 脏感觉等。研究表明5 一 h t 有7 个 收稿日期 2 0 0 5- 0 4 一 。 1 修回日期1 2 0 0 5 - 0 9 -2 9 通讯作者t e l : 0 1 0 一6 4 0 5 6 1 5 4 ; e 一 1 : z h u : a a o x in m a il . c in t - a ,c n 受 体家族( 5 一 h r , r 一 5 一 h t 7 r ) ， 且至少有1 5 受体亚 型 或识别位点。在肠道已发现5 一 h t 且 _ ; 和5 一 h c 3 受体亚型( 6 1 2 . 1 5 - h f 与胃 肠道运动 在人体， 肠管的运动是 在中枢神经系统调节下， 受肌源性神经、 内在神经 ( e n s ) 和激素的调控。e n s 在调节胃 肠运动中起着 重要作用。它是一个相对独立的神经系统， 控制着 胃 肠道的神经肌肉 功能。 位于肠腺窝部位的e c 细 胞在化学或机 械刺激下可分泌5 一 h t 及肤类物质， 这些物 质以旁 泌的 形式作用于位于粘膜下的传人神 经末梢， 由此调节蠕动 反射与 分泌运动。 5 一 h t 受体对胃 肠运动有重要调节作用。 5 - h t 与 位于内在初级传人神经上的5 一 h t , 受体结 合， 其可兴奋 卜 行兴奋性运动神经元导致向门端的 环形肌收缩。同时兴奋下行抑制性中间神经元向背 口 端的肌细 胞发出 信号， 导致其环形肌舒张， 从而使 食团向前移动。 b u s h 等 7 1 研 究 显示， 5 一 h f 3 受体 拮杭 剂( a l o s - e tro n ) 可降低体外小鼠肠管自 发性移行性运动复合波 ( s p o n t a n e o u s m ig a t in g m o t o r c o m p l e x e s . s m m c ) 的频率 且 呈 剂 量 依赖 性 。 j a m e s 等 闭 运用5 一 h t , _ , 受 体的 拮抗 剂来研究5 一 h t 受体在胃肠收缩中的作用， 结 果 发现5 一 h t 2 和5 - wq 可能参与了5 一 h t 所致的 收缩效应。然而对于 5 一 hc 是通过肌肉水平还是神 经 水平 起作用并 不完全清楚。运用河豚毒素后不能 阻止5 一h c 的作用提示5 一h t与神经的作用并不是 必需的， 然而阿托品减弱了5 一 h t 所致的收缩， 提示 胆碱能通路在5 一 h c 所致收缩中 起一定作用， 推测5 一 hc 可能是通过兴奋位于胆碱能神经末梢的5 一 h t 受体引 起乙 酞胆碱的释放从而引起肌肉 收缩。 2 . 2 5一 h t与胃肠道感觉e c细胞可以看作是一 个“ 感觉换能器” ， 肠腔的扩张或刺激可 使其释放5 - h t , 5 一 h t 刺激位于内脏和迷走神经初级传人神经 元上的5 - h t 3 和5 一 h t 4 受体来调节感觉和运动。 放 射配 体 结合 研究 显 示 9 1 , 5 一 h t 3 受 体存 在 于 外周感觉神经末梢、 感觉神经元胞体和轴突膜及脊 髓后角初级传人神经末梢。c 一 f o s 基因是内 脏刺激 之后一种旱 期快速反应基因， 这可作为内脏伤害性 感 受 的 指 标之 一 。 k o z l o w s k ， 等 。 研 究了5 一 i m受 体在 肠道感觉传人中的作用， 证实在运用5 一 m 受 体拮抗剂( a l o s e t ro n ) 阻滞5 - h t 3 受体后， 抑制了 伤害 性 结直肠扩张 fo s 样免疫活性在脊髓的表达。而 m o n n i k e s 等 u 1 却对此存有异议 他们用另 外一种5 - h t 3 受体拮抗剂( g r a n i e r tr o n ) ， 结果并没有发现其降低 了 肠道扩张后前脑和 后脑核团c 一 f o a 免疫阳性神经 元的 表达， 故认为5 一 h t 3 受体主要是在调节肠道的 感觉运动中发挥作用， 而不是参与了伤害性感受信 号从肠末端到脑核团经由 脊髓通路的神 经传人。 有研究表明5 一 】 j t 4 受体也参与了胃 肠感觉的 传人。 5 一 h t 4 受体可能通过调节痛觉信号从初级神 经的传播、 脊神经元内的信号传递以及作用与背角 突 触 前 激 活 延髓 下 行抑 制 通路 。 $ c h i k o w s k i 等 1 2 发 现在给猫静脉注射5 一 h t 4 受体激动剂( t e g a s e ro d ) 后， 当扩张 压力大于3 0 n m il 犯时， 其孤背根神经元放 电 减少， 且 呈剂量依赖性， 此效应可被其拮抗剂部分 逆转。 故推断5 一 h t 4 受体的激活对猫直肠内机械 性感受器的激活有抑制作用。也有人研究了在健康 人体t e g a s c ro d 的 作 用 1 3 ， 结 果 发 现 缓慢 的 直 肠扩 张 直至达到 痛阂， 逐渐抑制r 爪 反 射， 到第8 d ， 相对安 慰剂对照组此抑制作用被. e g a s e r o d 显著抑制( p二 0 . 0 0 0 1 ) ， 说明 此激动剂降 低 了 健康人体对直肠扩张 的敏感性， 且与 内脏感觉信息加工 有关。 2 . 3 5 一 hi ， 与胃m r 道分;4 - 5 一 h t直接作用于 5 - h t 4 及5 一 h t i p 受体而引 起肠上皮细胞的分泌， 亦可 作用于5 - h t 3 受体刺激肠道分泌。 5 一 e r r , 受体存 在于肠外在传人神经， 尤其是迷走神经， 后者可引起 恶心和肠道分泌 所以 e c增多导致的5 一h t释放增 加可导致大便松软和频率增加 14 1 。如抗肿瘤药物 c i p l a t in 可导致腹泻呕吐， 其主要原因被认为是刺激 肠道释放5 一 h t 的结果， 而5 一 h 1 、 受体拮抗剂可抑 制这一效应， 使肠道内液体吸收恢复正常 习 。 m o u c a d 等 1 6 1 研究发现5 一 h t 在肠道过敏反应早期 的液体分泌有一定的作用， 此作用可被5 一 h t z 及5 一 h 7 、 受体抑制剂所逆转。因此， 针对5 一 h t 受体 的拈抗剂和其它相关制剂在临床上被用来治疗严重 腹泻和药物所导致吸收障碍。 5 一 h t 所致的肠分泌还可能与产生 n o的神经 元 激 活 1 7 1 及 前列 腺素( p g s ) 的 参 与 有关 。 同 时， v i p 和p 物质也在迷走神 经介导 的肠分泌过程中 发挥重 要作用 1s 1 3 5 一 】 打与i b s 有关的证据 一些研究结果表明肠易激综合症患者体内有5 一 h t 改变。 李兆申及其同事研究显示 9 1 , i b s 患者 肠道分泌5 一 h t 的e c 细胞数量明显增加， 免 疫组化 染色加深， 电镜下可见其分泌功能活跃， 且5 一 h t 免 疫染色阳 性神经元数量显著增多( p n ta n eom i rri g a t i n g m o to r c o n 甲 l e x e s i n m u ri n e s m a ll a n d la rg e b o w e l in ra n o j - a m j p h y s i o l , 2 0 0 1 , 2 8 1 ( 4 ) : g 9 7 4 一 c a8 3 【 幻j a m e s a n , r y a n j p , c r w e ll m d , e t a l . r e g io n a l g a s t r ic c o n t ra c t ili ty a lt e r a tio n s in a d i a b e tic g a s tr o p ar e s i s r o u s e m o d - e l : e ff e c t s o f c h o li n e rg i c a n d s e n u lu nu n e r g i c s tim u la ti o n ( j a m j p h y s io l , 2 0 0 4 , 2 8 7 ( 3 ) ; c 6 1 2 一 g 6 1 9 9 c u s t d u b , n a y lo r r j . 5 一 h t , m c e p t o rs j . c u rr d r u g t a r - g e t s c n s n e u ra l d i s o n d , 2 0 0 4 . 3 ( 1 ) : 2 7 一3 7 . 1 0 k o z lo w s k i c m , g re e n a , g n m d y d , e t a l . t h e 5 一 h t 3 二 - eep t o r a n ta g o n is t a lo se n o n in h ib it s t h e co l o r e c ta l 山 s te n t io n in - d u c e d d e p re s s o r r e s p o n s e a n d币阎 一 加 e x p r s s io n i n 此 a n a e s th e t i ze d r a t j . g u t , 2 0 0 0 , 4 6 ( 4 ) ; 4 7 4 一4 8 0 . 1 i m o n n ik e s h , r u t e r j , 肠“ m, e t a l . d iff e re n ti a l in d u c ti o n o f c 一 f o s e x p r e s s o n i n b r a i n n u c le i 场n o x io us a n d n o n 一no.- iou、 wl u n ic d is te n s i o n : ml. o f a ff e rem c 一 f ib e rs a n d 5 一r t 3 re c e p to rs j 1 . b r a in r e s , 2 0 0 3 , 9 6 6 ( 2 ) : 2 5 3 一 2 6 4 . 1 2 s c h i k o w s k i a , 7 h e w i s s e n m , m a t h i s c , e t al . s e n o to n i n ty p e 一 4 r e c e p t o r s m o d u la te 胶s e n s i ti v i ty o f in tr a m - m e e h a n o re c e p ti v e a ff e r e n t, o f t h e c a t re c tu m j 1 - n e u r o g a s - t r u e n t e r u m o 6 l , 2 0 0 2 , 14 ( 3 ) : 2 2 1 一 2 2 7 . 1 3 1 c o i n b , f a m na c h i d i j p , r u e e g g p , e t a l . t e g a s e m d , a 5 - 1 几 r e c e p to r p a rt i a l a g u n i s t , d e c r e a v e s s e n s it iv ity t o ，阁 d i s - 沈 月 rs i o n in h e a l th y s u b j e c ts i . a li m e n t p h a rm a c o l ” 。， 2 0 0 3 , 1 7 ( 4 ) : 5 7 7 一 5 8 5 . 1 4 s p il le r r c . p o s t i n f e c ti o a s i rr i ta b l e b o w e l s y n d ,o m e j . g a s - t ro e m e m l o g y , 2 0 0 3 , 1 2 4 ( 6 ) : 1 6 6 2 一1 6 7 1 . 1 5 b e a n : m ft c p , i b m i z io p , m o u ra d f h , e t al. c is p l a t in im - p a ir s fl u id a n d e l e c tm l y l e a b s n rp t o n i n r a t sma ll in te s ti n e : a m le fo r 5 一 h y d m x y tr y p ta n nin e j . g u t , 1 9 9 9 , 4 4 ( 2 ) : 1 7 4 - 1 7 9 1 6 1 m o u m d f h , 0 ih , m re ll i j , o g u m e , e t al . r o le o f 5 一 b y - d ro x y tr y p ta m in e i n i n t e st i n a l w a t e r a n d e le c tr o ly te m o v e m e n t d u ri n g g u t a n a p h y la x i s j . c u t , 1 9 9 5 , 3 6 ( 4 ) : 5 5 3 一 5 5 7 . 川 k a d o w a k i m, c r s h n n m i) , k n w a h a m a . i s n i tr i c 浅in - - w e d i n 5 一 h 1 一in d u c e d fl u i d 二二 li o n . 。 t h e g u t? j . b e h a v b r a in r e s , 1 9 9 6 , 7 3 ( 1 一 2 ) : 2 9 3 一 2 9 6 . 1 8 w a p nu r r a , t e i c h h e r g s . r e g u l a ti o n m e c h a t u s n a s o f i n t e s ti n a l s e c r e ti o n : i m p lic a t io n s in n u t ri e n t a b s o r p t io n j 1 . j n u tr b ir c h e n , , 2 0 0 2 , 1 3 ( 4 ) : 1 9 0 一1 9 9 . 1 9 李兆申， 詹丽杏， 邹多武， 等. 肠易激综合征患者分泌5 一 经色胺的肠嗜铬细胞形态及功能的变化【 l .中华消 化杂志， 2 0 0 4 , 2 4 ( 2 ) : 9 4一 9 7 . 2 0 c o a t e s m d, c h r i s ti n e r m a h o n e y , d a v id r l in d e n , e t a . 2 0 1 mo l e c u l a r d e fe c t s in m u co s al s e ro t o n i n c o n te n t a n d d e c re a s e s e ro t o n i n re u p ta k e in u lc e r a t iv e c o l it is a n d ir r ita b le b o w e l s y n - d ro ne j . g a s troe n te r o lo g y , 2 0 0 4 , 1 2 6 ( 7 ) : 1 6 5 7一 1 6 6 4 2 1 1 b lo m h o ff s , s p e t a l e n s , j a c o lx ,e n m b , e t al . p h o b i c a n x i e ty c h a rg e s th e fu n c t io n o f b r a i n 一，t a x is i n ir ri ta b le b o w e l s y n - d ro nn e j . psych- m e d , 2 0 0 1 , 6 3 ( 6 ) : 9 5 9 一 9 6 5 2 2 b e c rn a n s m, c l a n g l , s u y e n o b u b , e t al. c o n d it io n一a p e - r if er d e a c ti v a ti o n o f b r a i n re g io n s 奸 5 一h t 3 r e c e p to r a n t a g o - n i st al o se tro n j “ g a s tr o e n te ro lo g y , 2 0 0 2 , 1 2 3 ( 4 ) : ， “ ， - 9 7 7. 2 3 1a k io n , y m h ik a t a k , m ic h e l b , e t al. s e x d i ff e r e n c e s o f b ra in s e roto n i n s y n th e s i s in p a t i e n t w i th ir r it a b le b o w e l s y n - d ro n e u s i n g al p h a 一 “ c 1m e t h y l 一 l 一 t ry p to p h a n , p o s i tr o n e m i s s io n to r n o g ra p h y a n d s t a t is t ic al p u r a n e t r ic m a p p i rr g ( j - c a n j g a s t m e n te ro l , 2 0 0 3 , 1 7 ( 3 ) : 1 9 1 一1 9 6 . 仁 2 4 y e o a , b o y d p , l u r n s d e n s , e t al . a s s o c ia t io n b e t w e e n a fu n c t io n al p o ly m o r p h i s m in t h e m r o t o n in tr a n s p o rt e r g e m a n d d ia r r h oe a p r e d o m in a n t ir r it a b l e b o w e l s y rrd n rm e in w o m e n j . g u t , 2 0 0 4 , 5 3 00 ) : 1 4 5 2一1 4 5 8 . 2 5 1b e ll i n i m , r a p p e lli l , b l a n d iz z i c , e t 址 p l a t e l e t s e ro to rd n tran s p o r te r i n p a ti e n ts w i t h d i a r r h e a一p re d o m i n a n t irr i ta b le b o w e l s y n d o x n e b o th b e f o r e a n d a ft e r t r ea t m e n t w ith al o s e tro n j . a m j g a e t ro e n t e rol , 2 0 0 3 , 9 8 ( 1 2 ) : 2 7 0 5 一 2 7 1 1 . 2 6 w a n g l h , f a n g x c , p a n g 7 , e t al . b a c il la ry d y n e u e ry a s “ c a u s a t iv e f a c to r o f ir r ita b le b o w e l s y n d ro m e a n d it p a t h o g e n , s is j . g a r , 2 0 0 4 , 5 3 ( 8 ) : 1 0 9 6一1 1 0 1 t 2 7 l i n d e n d r , c h e n j x , g e r s h o n m d , e t al . s e ro t o r a n a v a i l- a b i li ty i s i n c r e a s e d i n m u c o s n o f g u i n e a p ig s w i th t n b s一in - d a r e d c o li t is j - a m j p h y s i a l , 2 0 0 3 , 2 8 5 ( 1 ) : g 2 0 7 - 喊 . 2 1 6 2 8 1m a y e r e a , b r a d e s i 5 . a l u s e tm n a n d i r ri ta b le b o w e l s y n d m m t j . e x p e rt o p in p h m m a c o t h e r , 2 0 0 3 , 4 ( 1 1 ) : 2 0 8 9 一 2 0 9 8 . 2 9 且3 a k e r d e . t e g a s e m d fo r th e t r e a t m e n t o f c o n s t ip a t io n 一 p r e - d o m i n a n t i r ri ta b le b o w e l s y ra h r; n e j . 凡， g a s t m e n t e r o l d is - o r d , 2 0 0 1 , 1 ( 4 ) : 1 8 7 一1 9 8 . 3 0 李国 霞， 谢建群， 陆 雄， 等. 舒肝健脾法对肠易激综合 征患者血清5 一h t的影响 j . 辽宁中医杂志， 2 0 0 1 , 2 8 ( 2 ) : 9 9 . ( 上接第 1 9 6页) 讨论 本研究显示在实验性大鼠缺血再灌注心肌中 p p a r。表 达显著减少， 这种下调可能是心肌缺血及缺氧后心肌自身的 一种保护效应 生理情况下 进人线粒体的脂酞辅酶 a在相 应的脱氢酶的作用下脱氢， 开始r 氧 化循环， 从而产生大量能 量， 供给心肌需要。已知脂肪酸氧化能够增加心肌能量的产 生， 但消耗大量的氧; 而葡萄糖代谢则相反。大鼠 心肌缺血、 缺氧时， 脂肪酸的氧化减少， 葡萄糖的氧化增加， 能够减少心 肌氧耗， 增加心肌对缺血和缺氧的耐受性， 阻止凋亡， 这种能 量代谢转换可能具有一定的心肌保护作用5 7 。而心肌线粒 体大部分编码脂肪酸氧化酶核基因的表达是由p p a r a 协调 性地控制。心肌的这种保护作用是通过下调 p p a r a 的表达 来实现的。但是， 一旦心肌灌注恢复 p p a r。表达未及时恢 复， 虽然氧供应充足， 但脂肪酸氧化未能增加， 心肌能量供应 相对不足， 对缺血再灌注的心肌恢复是不利的。激动使心肌 利用游离脂肪酸能力加强， 从而使心脏有充足的能量供应， 因而激活p p a r n 可减少心肌损伤。此结果表明 p p a r u 激动 剂可显著减少实验性缺血再灌注大鼠 心肌梗死面积 37原因 之一可能与协调心肌能量代谢转换有关。近年来的研究还 表明 p p a r。 上调减少实验性缺血再灌注大鼠心肌梗死面积 还与其抑制 n f一 “ b这种关键的炎症因子有关。 活化的 p p a r a 能够增加与心肌细胞脂肪酸利用密切相 关的3个主要步骤的基因表达， 包括: 脂肪酸的转运和醋 化; 线粒体对脂肪酸的 摄人; 线粒体和过氧化物酶体的r 氧化。因此 p p a r a 是成年心肌脂质和能量代谢的重要调控 子。由干 p p a r的下调， 脂肪酸氧化减少， 因此大鼠血液中游 离脂肪酸增多， 后者可使心梗严重程度加重， 血液最高 “a 浓度和急性心梗的心梗面积密切相关6 1 。本实验结果也提 示降低血液f f a可能对于减轻缺血再灌注损伤具有积极意 义 汇 参考文献 1 2 3 4 5 6 c o s te t p , l r g e n d e, c , m o re j , e t a l . p e ro x iw m e p m l if e r a t n r 一a c t iv a te d r e c e p t o r a lp h a 一i s d o n n d e fi c ie n c y l e a d s t