晚期乳腺癌内分泌治疗策略.ppt

,晚期乳腺癌 内分泌治疗策略,江苏省肿瘤医院 冯继锋,乳癌 不再是一种疾病,HER2,Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab MM111,TNBC,Platinum salts Anti-EGFR PARP inhibitors,Tamoxifen AI Estrogen degrading FGFR Cabozantinib MM121,HR +,PTEN loss,Anti-PI3K,PI3K mutant,Anti-PI3K AKT and MTOR,FGFR ampl,FGR inh,BRCA1,PARP inhib,BRCA2,Higgins Submitted,Targeted Therapies for BC Subtypes,把乳腺癌作为一个慢性病对待,不同阶段 不同类型 不同策略,手 术,内分泌 治疗,化疗,HR +,TNeg,化 疗,Target Her-2 : Herceptin,新辅助,HER2+,辅助治疗,解救治疗,Target HR : TAM / AIs,复 发 转 移,尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总生存期仍然较短(仅2-3年) HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期 TNBC的生存期几乎没有明显的改善 最常见的ER阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有突破,Cardoso F, et al. The Breast 2012 in press.,转移性乳腺癌 (MBC)：概述,在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Jackisch C, presented at 2010 ESMO.,转移性乳腺癌的治疗目标,转移性乳腺癌是不可治愈的 治疗目标： 改善生存 延缓疾病进展 缓解症状 改善或维持生活质量 作为慢性病治疗,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,所有乳腺癌患者必须化疗吗？,影响转移性乳腺癌治疗决策的因素,肿瘤激素受体状态、HER2状态 年龄、绝经状态、体能状态 疾病扩散的程度与部位 是否存在威胁生命的内脏侵犯？ 诊断或既往治疗的时间 对既往治疗的疗效 治疗的类型 患者意愿,Rugo H, presented in 2011.,转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键,Rugo H, presented in 2011.,2007 St Gallen全球专家共识 Luminal A型患者是内分泌治疗高度敏感的人群,Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.,指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,Robertson教授指出： 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择,SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂,激素受体阳性患者理想的药物治疗,阻断雌激素受体,无他莫昔芬及其他 SERMs的类雌激素样作用,Faslodex Product Monograph.,芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用 对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用,单用三苯氧胺增加子宫重量 三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用,单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大,1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10. 2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.,芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体,NS = 无统计学差异,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.,芙仕得的三种给药方案 250mg、250mg负荷剂量与500mg,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,氟维司群 浓度 (ng.mL-1 ),芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度,20,0,8,16,24,自首剂时间 (周),12,4,56,40,32,24,16,8,0,48,达稳态浓度时间,预测值,观察值,芙仕得250mg/月的血药浓度曲线,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线 250mg负荷剂量 vs. 250mg,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线 500mg vs. 250mg负荷剂量,芙仕得500mg： 1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究 CONFIRM研究,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性,探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205),氟维司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天 之后每28天治疗) n=102,阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103,进展,进展,随访,随访,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500的临床获益率超过70%,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI 显著延长至肿瘤进展时间长达10个月,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 安全性小结,两组预设的不良事件发生率没有显著性差异 消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎 严重不良事件 在14例患者中总共出现了22个严重不良事件 芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件 瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件 在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新的安全性问题,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗 使用芙仕得500mg与AI相比可以： 显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF 安全性耐受性良好,FIRST研究小结,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究 CONFIRM研究,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (1),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (2),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500显著延长PFS，降低进展风险20%,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500的缓解持续与临床获益持续时间长于250,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,25.1 vs 22.8,26.4 vs 22.3,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500与250的不良事件发生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究小结,CONFIRM研究结论 与芙仕得250mg相比，芙仕得500mg显著提高PFS、OS，不增加毒性反应，从而改善获益-风险，具有临床意义,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率,Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16.,尽早使用，更多获益,内脏有转移的转移性乳腺癌患者， 芙仕得的疗效：一线 vs. 二线 vs. 二、三线,Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222 Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233. Cameron et al. ASCO 2004. Bines et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file,氟维司群,总结,内分泌治疗是激素敏感型乳腺