2010执业药师考试药剂学精讲讲义.doc

一、考试介绍执业药师考试：2010年10月16、17日举行。 本科目考试时间：2.5小时。考试题型：最佳选择题（每题1分）、配伍选择题（每题0.5分）、多项选择题（每题1分）。卷面分值：合计100分。及格标准：60分及格。二、教材介绍：2010年大纲和教材内容没有发生变化。三、复习方法建议总结几点：一定要细致到位；对知识点强调理解并记忆；适当做题，尤其是历年真题第一部分：药剂学考试内容：药剂学：60分：a（24题、24分)、b（48题，24分）、x（12题、12分）第一章 序论1剂型、制剂和药剂学的概念剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。如片剂、丸剂等。制剂：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。2 剂型的重要性与分类1 剂型的重要性（1）剂型可改变药物的作用性质：硫酸镁外敷消除水肿；口服导泻（50%）、解除胆管痉挛（33%）；注射降压、抗惊厥（2）剂型能改变药物的作用速度如注射剂作用速度快，而缓控释制剂药效慢。（3）改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用如氨茶碱治疗哮喘病可引起心跳加快，若改成栓剂则可消除这种毒副作用。（4）剂型可产生靶向作用如静脉注射的脂质体可使药物在肝、脾等器官浓集性分布。（5） 剂型可影响疗效如片剂制备工艺不同会对药效产生显著影响。2 剂型的分类（1）按给药途径分类：与临床使用密切结合a 经胃肠道给药的剂型。有肝脏首过效应，如：口服给药。b 不经胃肠道给药的剂型。无肝脏首过效应，如：注射给药剂型：注射剂呼吸道给药剂型：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等皮肤给药剂型：外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。黏膜给药剂型：滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片等腔道给药剂型：栓剂、气雾剂等（2）按分散系统分类：这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征，溶液型：如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。胶体溶液型：如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。乳剂型：油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系。混悬型：如合剂、洗剂、混悬剂等。气体分散型：药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的分散体系。微粒分散型：药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散。固体分散型：固体药物以聚集体状态存在的分散体系。如片剂、散剂等（3）按形态分类：液体剂型，气体剂型，固体剂型和半固体剂型。第二章 散剂和颗粒剂（一） 粉体学简介粉体的性质：粒子大小与粒度分布（二）粉体的性质1.粉体的粒子大小、粒度分布和粒径的测定方法粉体的粒子大小和粒度分布粉体的粒子大小是粉体的最基本性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响，从而影响药物的溶出、吸收等。粒子大小的常用表示方法有：定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径。等价径：即粒子的外接圆的直径。体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得。有效径：即根据沉降公式（stocks方程）计算所得的直径，因此又称stocks 径。筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示。粉体粒径的测定方法：显微镜法：可以测定0.5100m 级粒径。同时测定的粒子的数目应该具有统计学意义，一般需测定200500 个粒子。库尔特记数法：用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。沉降法：沉降法是根据stocks方程求出粒子的粒径，适用于100m 以下的粒径的测定。筛分法：常用测定范围在45m以上。粉体的密度真密度：粉体质量m除以不包括颗粒内外空隙的体积求得（m/vt）。粒密度：粉体质量m除以包括颗粒内孔隙在内的体积所求得（m/（vt+v内）。松密度：粉体质量m 除以粉体所占容器的体积求得（m/v，v=vt+v内+v间），亦称堆密度。粉体的流动性：粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，评价参数：流出速度、休止角。休止角越小，流动性越好。粉体的吸湿性：临界相对湿度（crh）。水溶性药物均有固定的crh，crh越小，越易吸湿，反之则不易吸湿。粉体的润湿性：固体的润湿性由接触角表示。接触角越小，润湿性越好（一）散剂1.散剂的概念、特点与分类散剂系指一种或多种药物混合制成的粉末状制剂，可供内服也可外用。散剂的特点粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；外用覆盖面积大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；储存、运输、携带方便。2.散剂的制备物料前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装与储存粉碎目的：减少粒径、增加比表面积粉碎的意义在于：细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；有助于从天然药物中提取有效成分等。粉碎方法：较常用干法粉碎和湿法粉碎-“加液研磨法”。另有：闭塞粉碎与自由粉碎、开路粉碎与循环粉碎、干法粉碎与湿法粉碎 、低温粉碎 、混合粉碎（3） 筛分筛分：应用最为广泛的粒子分级操作方法影响筛分的因素归纳如下：粒径范围适宜，物料的粒度越接近于分界直径时越不易分离；物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；粒子的形状、表面状态不规则，密度小等物料不易过筛；筛分装置的参数。固体粉末分级中国药典2005年版把固体粉末分为六级：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗 粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中 粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细 粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。药筛:工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示（4）混合：对流混合：剪切混合：扩散混合：常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。 影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施1）组分比例：比例悬殊时采用等量递加法(配研法)2）组分的密度：密度小（质轻）者先放入3）组分的吸附性与带电性：一般应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。可加少量表面活性剂或润滑剂作抗静电剂 4）含液体或易吸湿性组分：宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖。a.含结晶水用等摩尔无水物代替；b.吸湿性很强的药物在低于其临界相对湿度条件下迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起吸湿，则分别包装。5）含可形成低共熔混合物的组分的混合将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称作低共熔现象。此现象的产生不利于组分的混合。3 散剂的质量检查与散剂的吸湿性及实例（1） 质量检查：粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异、卫生学检查。粒度：取供试品10 g，置7号筛，通过7号筛的粉末应不低于95%。干燥失重：除另有规定外，干燥失重不得超过2.0装量差异：（2） 散剂的吸湿性及防范措施重点在于防潮。测定crh 的意义: 1）crh 值可作为药物吸湿性指标：crh 越大，越不易吸温，反之易吸湿。2）控制生产、贮存环境的相对湿度(rh）在物料的crh 以下，防止吸湿，保证药品质量。3）为选择辅料提供依据，一般应选择crh 大的辅料。包装材料一般用透湿系数（p）来评价包装材料的透湿性，p小者防湿性能好。倍散 剂量0.10.01g可配成10倍散，剂量0.010.001g可配成100倍散，剂量0.001g以下可配成1000倍散。配制1000倍散时应采用逐级稀释法。颗粒剂1.颗粒剂分类 可溶性、混悬型、泡腾性、肠溶性、缓释性、控释性制剂。2.颗粒剂的制备工艺制软材制湿颗粒 湿颗粒干燥 整粒与分级 装袋2.颗粒剂的质量检查主要检查项目有外观、粒度、干燥失重、溶化性、装量差异粒度：不能通过一号筛与通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。干燥湿重：于105干燥至恒重，含糖颗粒应减压干燥，减失重量不得超过2%。溶化性：供试品10g，热水200ml，搅5min，可溶性颗粒应全溶，或轻微浑浊，不得有异物。装量差异：平均装量或标示装量装量 差异限度1.0g及1.0g以下 10%1.0g以上至1.5g 8%1.5g以上至6.0g 7%6.0g以上 5%第三章 片剂第一节概述一、特点：固体制剂生产的机械化、自动化程度较高剂量准确体积小，携带便利，服用方便也可以满足临床医疗或预防的不同需要。第二节片剂的常用辅料常用辅料分成四大类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。1 填充剂 淀粉 常用玉米淀粉。可压性较差。另作崩解剂，淀粉浆作黏合剂。 糖粉 口含片和可溶性片剂中多用（矫味作用）。 糊精 与糖粉合用为宜（易造成片剂的麻点和水印）。 乳糖 是一种优良的片剂填充剂。其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。 可压性淀粉 亦称预胶化淀粉，有崩解作用。 微晶纤维素（mcc）具有良好的可压性，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。 无机盐类 甘露醇 流动性差，价格贵。较适于制备咀嚼片。2 湿润剂和粘合剂 蒸馏水 乙醇 一般为30%-70%。 淀粉浆 片剂中最常用的粘合剂，以10%最为常用。 羧甲基纤维素钠（cmc-na）一般为1%-2%，常用于可压性较差的药物。 羟丙基纤维素（hpc） 既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。 甲基纤维素和乙基纤维素（mc；ec） 甲基纤维素具有良好的水溶性。乙基纤维素不溶于水，在胃肠液中不溶解，常将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。 羟丙基甲基纤维素（hpmc） 这是一种最为常用的薄膜衣材料。 其它粘合剂明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）的水溶液或醇溶液。3 崩解剂 干淀粉 一种最为经典的崩解剂，先干燥，含水量内外加法内加法。溶出速率：内外加法内加法外加法。4 润滑剂 是助流剂、抗粘剂和狭义润滑剂的总称。 硬脂酸镁 用量过大片剂不易崩解或溶出。不宜于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的片剂。 微粉硅胶 为片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。用量0.1%-0.3% 滑石粉 氢化植物油。 聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁 水溶性润滑剂的典型代表。前者主要使用peg4000和6000。第三节 片剂的制备工艺片剂的主要制备工艺：粉碎 过筛 混合 制粒 干燥 压片1.湿法制粒压片（1）制软材（2）制粒：流化沸腾制粒机：最经典的制粒方法。喷雾干燥制粒机： 高速搅拌制粒机：（3）湿颗粒干燥按热量传递方式： 传导、对流、辐射、介电加热干燥。对流是最常用的干燥方式。按干燥设备：常压箱式干燥、流化床干燥、喷雾干燥、红外干燥、微波干燥、冷冻干燥：干燥的基本原理及影响因素：干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸气分压pw 大于干燥介质（热空气）的水蒸气分压p，物料中水分的性质：1）平衡水分：是干燥所除不去的水分。2）自由水分：可在干燥过程中除去。3）结合水分：具有结合水分的物料，称为吸水性物料。4）非结合水分：仅含非结合水的物料叫做非吸水性物料。干燥速率恒速干燥阶段： 降速干燥阶段：整粒与混合 “空白颗粒法”。压片1 单冲压片机三个调节器的调节次序：出片片重压力2 干法压片 包括结晶压片、干法制粒压片、粉末直接压片3 片剂的成型影响因素影响片剂成型的因素 药物的可压性 药物的熔点及结晶形态 黏合剂和润滑剂。 水分 压力4 片剂制备中可能出现的问题及解决办法裂片 常见顶裂。原因： 压力分布的不均匀以致弹性复原率的不同；细粉太多、颗粒过干、黏合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。松片 崩解迟缓 溶出超限 粘冲 原因： 颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等片重差异超限颗粒流动性不好颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊，加料斗内的颗粒时多时少，应保持加料斗内始终有1/3量以上颗粒冲头与模孔吻合性不好。片剂含量不均匀1.混合不均匀 2.可溶性成分在颗粒之间的迁移第四节包衣1 包衣的目的和种类目的： 控制药物在胃肠道的释放部位：控制药物在胃肠道的释放速度：掩盖苦味或不良气味：防潮避光增加药物的稳定性：防止药物的配伍变化：改善片剂的外观：种类：糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分为胃溶型、肠溶型和水不溶型2 包衣的方法：滚转包衣又称锅包衣。悬浮包衣又称流化或沸腾包衣。压制包衣3 包衣的材料和工序糖衣包隔离层 形成不透水的屏障，材料有：玉米朊（最好）、虫胶、cap、明胶或阿拉伯胶。包粉衣层 交替加糖浆和滑石粉，目的是尽快消除片剂的棱角。包糖衣层 在粉衣层表面再包，使其表面光滑平整。材料为稀糖浆。包有色糖衣层 目的是使片剂美观和便于识别。所用材料为稀糖浆和食用色素。打光 目的是增加片剂的光泽和表面疏水性。所用材料为川蜡。薄膜衣：最佳方法是采用悬浮（流化）包衣技术，国内多用高效包衣机与埋管包衣机。包衣材料分类a胃溶型薄膜衣 羟丙基甲基纤维素（hpmc），是最为常用的薄膜包衣材料，膜性能好。 羟基丙基纤维素（hpc） 丙烯酸树脂iv 号：溶于有机溶剂，与德国rohm公司产品eudragit e的性能相当 聚乙烯吡咯烷酮（pvp） 有黏结和吸湿现象。b肠溶型薄膜衣1）邻苯二甲酸醋酸纤维素（cap）；2）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（hpmcp）；3）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（pvap）；4）苯乙烯马来酸共聚物（styma）；5）丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物eudragit l）肠溶型为水分散体，与eudragit l30d相似肠溶型（eudragit l100相似）ph5.8溶胀ph6.8- ph8.0溶解肠溶型（eudragit s100相似）ph5.8溶胀ph6.8- ph8.0溶解c水不溶型薄膜衣1）乙基纤维素（ec）：产品苏丽丝中含乙基纤维素约30%；2）醋酸纤维素：具有半渗透性是渗透泵式控释制剂的最常用的包衣材料。增塑剂：常用丙二醇、蓖麻油、peg、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等遮光剂：二氧化钛第五节片剂的质量检查、处方设计及举例1 片剂的质量检查外观性状片重差异 平均片重0.30 克以下，重量差异限度7.5%；平均片重0.30 克及以上，重量差异限度5%脆碎度 通常脆碎度1%为合格。崩解时限 取6片，普通压制片：应在15min内全部崩解薄膜衣片：应在30min 内全部崩解糖衣片：应在60min 内全部崩解肠衣片：先在盐酸溶液（9-100）中检查2h，每片不得有裂缝崩解或软化现象，于ph 为6.8磷酸盐缓冲液中1h 内应全部崩解。含片：应在30min 内全部崩解或溶化。舌下片：应在5min 内全部崩解或溶化。可溶片：水温1525，应在3min 内全部崩解或溶化。结肠定位肠溶片：ph为7.88.0 的磷酸盐缓冲液中60min 内全部释放或崩解。溶出度或释放度 凡检查溶出度或释放度的制剂，不在进行崩解时限的检查。含量均匀度凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异结果判断：a+1.80s15.0，符合规定a+s15.0，不符合规定a+1.80s15.0，且a+s15.0，取20片复试。计算30片如 a+1.45s15.0，符合规定a+1.45s15.0，不符合规定第四章胶囊剂、滴丸剂和小丸一、胶囊剂1 胶囊剂特点：能掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性。药物的生物利用度较高：可弥补其他固体剂型的不足：可延缓药物的释放和定位释药：不适宜制成胶囊剂的药物：（1）水溶液或稀乙醇液的药物；（2）易溶性的刺激性药物。（3）易风化药物；（4）易吸湿药物；2 胶囊剂的分类缓释胶囊：非恒速释放药物 控释胶囊：恒速或接近恒速释放药物3 胶囊剂的制备a 硬胶囊剂的制备 空胶囊的制备空胶囊的组成：主要成囊材料是明胶；增塑剂如甘油、山梨醇、cmcna、hpc、增稠剂琼脂；遮光剂二氧化钛；此外还加入着色剂和防腐剂（尼泊金）等。制备工艺：由囊体和囊帽组成；空胶囊常用的为05号，容积由大到小。0号（0.75ml）、1 号（0.55ml）、2 号（0.40ml）、3 号（0.30ml）、4 号（0.25ml）、5 号（0.15ml）填充物料的填充与封口一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、hpc，封口材料常用不同浓度的明胶液b 软胶囊剂的制备软胶囊是软质囊材包裹液态物料a 囊壁由明胶、增塑剂、水组成，其重量比例干明胶干增塑剂：水=10.40.61。b对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充。液体药物若含水5%以上或为水溶性、挥发性、小分子有机物；醛可使明胶变性，不宜制成软胶囊。c “基质吸附率”即1克固体药物制成混悬液时所需液体基质的克数。软胶囊的制备方法滴制法和压制法滴制法：双层喷头，如鱼肝油胶丸。胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度均会影响软胶囊的质量。压制法：肠溶胶囊的制备：一、明胶与甲醛作用，二、在明胶壳表面包被肠溶衣料4 胶囊剂的质量检查外观、装量差异：平均重量在0.30g以下，限度为10.0；0.30g及以上， 7.5%。崩解时限：硬胶囊剂：30分钟；软胶囊剂：60分钟二、滴丸剂特点：质量稳定，剂量准确；可使液态药物固化；吸收迅速、生物利用度高；耳眼新剂型常用脂溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油常用水溶性基质：peg（4000、6000）、泊洛沙姆、明胶溶散时限的要求是：普通滴丸应在30 分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1 小时内全部溶散。三、小丸：小丸粒径应为0.53.5mm第五章栓剂一、概述栓剂的特点：全身作用的栓剂，可避免肝脏首过效应。种类：直肠栓、阴道栓、尿道栓、鼻用栓、耳用栓。质量要求：外形应完整光洁，无刺激性；塞入腔道后应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，；有适宜的硬度。二、栓剂基质（一）理想基质的要求：油性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200245之间，碘价低于7，熔点与凝固点之差要小。重点项目：熔点；固化点；皂化价；酸价；碘价；水值。（二）油脂性基质可可豆脂：天然产物；多晶型（），使用时应缓慢加热至2/3 的可可豆脂熔化；每100g可可豆脂可吸收2030g的水分（可可豆脂的水值）。半合成脂肪酸甘油酯椰油酯：棕榈酸酯、山苍子油脂、硬脂酸丙二醇酯(三） 水溶性基质1.甘油明胶：（1）塞入腔道后可缓慢溶于分泌物中延长药物的疗效。（2）常用水：明胶：甘油10：20：70；（3）易霉变，应加入抑菌剂，不能与鞣酸、重金属盐等配伍。2.聚乙二醇（peg）：（1）低熔点基质：peg1000peg4000（964）（2）高熔点基质：peg1000peg4000（7525）（3）为避免刺激性可加入20%的水（4）水杨酸使其软化，乙酰水杨酸与其形成复合物，巴比妥钠可在聚乙二醇中析出。3.非离子型表面活性剂：泊洛沙姆（poloxamer）188。（四）附加剂硬化剂：白蜡、鲸蜡；吸收促进剂：非离子表面活性剂、尿素等三、栓剂的作用及影响药物吸收的因素（一）栓剂的作用及其特点1.局部作用：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。2.全身作用：主要是直肠给药。栓剂引入距肛门处约2cm主要特点：药物不受胃肠ph 或酶的破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏；直肠吸收比口服干扰因素少；（二）影响栓剂中药物吸收的因素1.生理因素：距肛门约2cm 处，可避免首过作用；直肠液的ph 7.4，由进入直肠的药物决定。2.药物的理化性质：（1）溶解度：水溶性大的药物吸收较多（2）粒径：药物的粒径小有利于吸收。（3）脂溶性与解离度：脂溶性好、不解离的药物最易吸收； 3.基质与附加剂基质的溶解特性与药物相反时，有利于药物的释放，增加吸收。即水溶性药选择油溶性基质、脂类或脂溶性选择水性基质，释药快，则吸收快。另外加入表面活性剂可促进吸收：十二烷基硫酸钠（0.5%）聚山梨酯80十二烷基硫酸钠（0.1%）司盘80烟酸乙酯。四、栓剂的制备a处方设计应考率的问题全身作用栓剂，水溶性药选用油溶性基质，脂类或脂溶性选择水性基质，释药快，则吸收快。置换价：药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。纯基质栓重量为g，含药栓药物含量为c%，重量为m，每粒含药量为w=mc%，置换价f=w/g-(m-w)含药栓所需基质的重量x=(g-w/f)n，n为拟制备栓剂枚数。b 栓剂的制备方法：热熔法；冷压法；五、栓剂的质量评价重量差异：1.0 及1.0以下 10%1.03.0 7.5%3.0以上 5%融变时限：脂肪性基质栓剂：30分钟；水溶性基质的栓剂：60分钟微生物限度：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌不得检出。体外溶出试验与体内吸收试验：第六章软膏剂、眼膏剂和凝胶剂第一节软膏剂1.软膏剂的概念与分类半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂亦称乳膏剂。按分散系统可分为三类：即溶液型、混悬型、乳剂型。2.软膏剂的基质作用：不仅是软膏剂的赋形剂和药物的载体，而且对软膏剂的质量与药物的治疗有重要影响，质量要求：a.均匀、细腻b.稠度适宜，润滑，易于涂布c.性质稳定d.无刺激性、过敏性及其它不良反应e.用于创面的软膏剂还应无菌f.有良好的释药性。常用的基质：油脂性基质、乳剂基质、水溶性基质油脂性基质：烃类、油脂类、类脂类、硅酮特点：促进皮肤水合作用，对皮肤有保护软化作用，不适用于有渗出液的皮肤损伤。油脂性基质可用于水不稳定药物，加入表面活性剂可增加吸水性，常用作乳剂型基质中的油相。1 烃类（1）凡士林：特别适用于不稳定的抗生素药物。（2）固体石蜡：调节软膏剂的稠度（3）液体石蜡：主要用于调节软膏剂的稠度，也常用于乳剂基质的油相。2.油脂类（1）植物油：麻油、花生油、棉子油等。（2）氢化植物油可用作软膏基质。3.类脂类（1）羊毛脂：吸水性良好，可做w/o型乳剂型基质；与凡士林合用（19），增加凡士林吸水性与药物的渗透性；起辅助乳化剂的作用，常用含水30%的羊毛脂。（2）蜂蜡与鲸蜡：弱的w/o乳化剂，在o/w型基质中能增加稳定性与调节稠度。4.硅酮：对药物的释放与穿透皮肤的性能较羊毛脂与凡士林快；刺激，不宜做眼膏基质。乳剂型基质：组成：水相、油相及乳化剂因含表面活性剂易清除，有利于药物与皮肤接触，并促进药物的经皮渗透种类：w/o、o/w 前者较后者难清除乳剂型基质常用的乳化剂和稳定剂：（1）肥皂类1）一价皂：阴离子表面活性剂；o/w 型乳化剂；忌与阳离子表面活性剂及药物配伍。2）多价皂： w/o 型乳化剂，如：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等（2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类1）高级脂肪醇：十六醇（鲸蜡醇）、十八醇为弱的w/o 型乳化剂；在o/w型基质的油相中增加乳剂的稳定性和稠度。2）脂肪醇硫酸酯类常用十二烷基硫酸酯钠（sls或sds）；为优良的o/w 型乳化剂；不能与阳离子表面活性剂及药物配伍，常用十六醇、十八醇做辅助乳化剂。（3）多元醇酯类1）单硬脂酸甘油酯：hlb值为3.8，与o/w型乳化剂合用起稳定作用。2）脂肪酸山梨酯类与聚山梨酯类聚山梨酯类（吐温）hlb值为10.516.7，o/w 型乳化剂。脂肪酸山梨酯类（司盘类）hlb值为4.38.6，w/o型乳化剂。（4）聚氧乙烯醚类：平平加o、op，非离子表面或性剂，属o/w型乳化剂。水溶性基质：组成：天然或合成的水溶性高分子材料。特点：无油腻感，与水性物质或渗出物混合，释药快。多用于润湿、糜烂创面，有利于分泌物的排除。常用基质：1）甘油明胶：甘油10%-30%、明胶1%-3%，加水至100%；（栓剂中水、明胶、甘油配比是10%：20%：70%）2）纤维素衍生物类（半合成）：mc（甲基纤维素） cmc-na（羧甲基纤维素钠）。3）peg：常用配比为：peg400peg 3350 = 64， peg400peg 4000 = 11。3.软膏剂制备方法：研和法、熔和法、乳化法4.软膏剂质量评价软膏剂质量检查项目：粒度、装量、微生物限度、无菌、主药含量、物理性质、刺激性、稳定性及药物释放与经皮扩散实验粒度：混悬型软膏剂，共涂三个片，不得检出大于180m 的粒子。装量：最低装量检查法物理性质：黏度与稠度：凡士林的插入度0时不得小于100，37时不得大于300，乳剂型基质25时多在200300之间为宜。酸碱度：一般控制ph值在4.48.3。第二节 眼膏剂与凝胶剂一、眼膏剂：无菌软膏剂。质量要求：1）应均匀、细腻、易于涂布，无刺激性；2）无微生物污染，成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。用于眼部手术或创伤的眼膏剂不得加入抑菌剂或抗氧剂；3）眼膏剂所用原料药要求纯度高，且不得染菌。眼膏剂基质：黄凡士林：液体石蜡：羊毛脂8：1：1制备：1无菌环境2.基质灭菌3.容器与包材应严格灭菌；4.不溶性药物需粉碎过九号筛检查项目：装量、金属性异物、颗粒细度、无菌、微生物限度等。二、凝胶剂分类：单相分散系统和双相分散系统。外用凝胶为单分散系统。常用基质：主要为水性凝胶基质，释药快，润滑作用差，易失水与霉变。水性高分子材料基质：天然高分子如海藻酸盐、明胶、琼脂等；半合成高分子如mc、cmc-na与合成高分子材料如卡波姆、聚丙烯酸钠。1.卡波姆：规格934、940、941；ph611 有最大粘度与稠度；电解质可使其粘度下降2.纤维素衍生物常用的mc 、cmc-na不宜加金属盐防腐剂如硝酸汞，不宜与阳离子型药物配伍。质量检查：应按最低装量检查法和微生物限度检查法对凝胶剂进行装量和微生物检查。第七章气雾剂、膜剂和涂膜剂第一节气雾剂a 特点：优点：（1）直达作用部位（定位作用），分布均匀，起效快；（2）药物稳定性好；（3）避免肝首过效应和胃肠道破坏，提高生物利用度；（4）使用方便，有助于提高病人依从性，尤其适用于otc 药物；（5）减少刺激性，并伴有凉爽感；（6）定量阀控制，剂量准确。缺点：成本高；存在安全性问题；吸入型气雾剂，吸收的干扰因素多；抛射剂有一定毒性，不适宜心脏病患者使用；抛射剂致冷效应，喷射于受伤皮肤，可引起不适与刺激。b 气雾剂的分类1按分散系统分类：（1）溶液型气雾剂：以雾滴状喷出。（2）混悬型气雾剂：以雾粒状喷出。（3）乳剂型气雾剂：以泡沫状喷出。2 按相的组成分类：（1）二相气雾剂（气、液）：称为溶液型气雾剂（2）三相气雾剂：可分为混悬型（固、液、气）与乳剂型（液、液、气）c 质量要求： 无毒、无刺激 抛射剂为低沸点液体 均匀、剂量准确。安全性良好烧伤、创伤、溃疡用气雾剂应无菌。d 吸入气雾剂中药物的吸收肺部吸收面积巨大，可避免肝脏的首过效应；有利于大分子药物的吸收。影响吸收的因素：a药物的性质：小分子药物吸收快；脂溶性高的药物吸收快。b药物微粒大小：一般控制在0.55um.e 气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门组成抛射剂主要是喷射的动力，其次还兼有药物溶剂的作用。气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量及其蒸气压，通过调整用量和蒸气压达到适宜的喷射能力。f.处方设计1.溶液型气雾剂（1）抛射剂在处方中约占20%-65%，比例大，雾滴小。（2）全身用气雾剂雾粒在0.51m为宜，局部作用气雾剂雾粒在310m为宜。2.混悬型气雾剂在抛射剂与潜溶剂中均不溶的固体药物制成混悬型气雾剂。（1）药物的微粒形式分散于抛射剂中，微粒粒度应在5m 以下，不得超过10m。（2）含水量应极低，应在0.03%以下。（3）药物的溶解度越小越好。（在抛射剂中的）（4）调节抛射剂与混悬微粒的密度尽量相等。（5）为了使药物均匀分散需加入润湿剂（表面活性剂），分散剂和助悬剂。3.乳剂型气雾剂应在避菌环境中配制，各种用具、容器等需用适宜的方法清洁和消毒，整个过程应防止微生物的污染。抛射剂的填充：压灌法（常用）；冷灌法（少用）。h.喷雾剂：局部应用为主、动力源是压缩气体时，施加较大压力，保证内容物全部用完。i.吸入粉雾剂由患者主动吸入。第二节 膜剂与涂膜剂一、膜剂优点：（1）工艺简单，生产中无粉尘；（2）成膜材料用量少；（3）含量准确；（4）稳定性好、配伍变化少（5）吸收快、也可控释；缺点：载药量小，适用于小剂量药物。常用成膜材料与制备方法1.常用成膜材料（1）天然高分子材料：虫胶、明胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉等。（2）合成高分子材料1）聚乙烯醇（pva）：相对分子量越大，水溶性越差，水溶液粘度大，成膜性好。pva05-88水溶性大而柔韧性差；pva 17-88水溶性小而柔韧性好，常以1：3混用。2）乙烯-醋酸乙烯共聚物（eva）eva 不溶于水，热塑性好，eva 性能与醋酸乙烯比例有关。在相对分子量相同条件下，醋酸乙烯的比例越大，材料的溶解性、成膜性、透明性越好。2.制备方法匀浆制膜法：热塑制膜法： 复合制膜法：缓释膜剂。（三） 质量检查重量差异0.02g及0.02g以下 重量差异限度为15%0.02g以上至0.2g 重量差异限度为10%0.2g 以上 重量差异限度为7.5%二、涂膜剂药物溶解在含成膜材料的有机溶剂中的外用液体制剂。第八章注射剂与滴眼剂第一节概述一、 注射剂的分类和特点（一）注射剂的分类：（二）注射剂的特点优点：药效迅速、剂量准确、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不能口服给药的病人可以产生局部作用定向作用缺点：使用不便注射疼痛安全性低于口服制剂制造过程复杂二、注射剂的给药途径与质量要求（一） 注射剂的给药途径静脉注射推注时5-50ml，滴注数千ml；静脉注射剂多为水溶液，不得添加抑菌剂。椎管注射椎管注射液渗透压应与脊椎液相等、ph 应与脊椎液相当，不得含有微粒等异物，注射量不超过10ml。肌内注射一次剂量一般为1-5ml；除了水溶液，油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注，以免引起局部刺激。皮下注射注射于真皮和肌肉之间的软组织内。注射剂量一般为1-2ml。皮内注射注射于表皮和真皮之间。一次剂量在0.2ml 以下。（二） 注射剂的质量要求无菌无热原澄清度检查合格安全性渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近ph要求与血液的ph7.4相等或接近稳定性降压物质澄清度不溶性微粒第二节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水（一） 纯化水、注射用水和灭菌注射用水纯化水：可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水。为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水（二）注射用水的质量要求：与一般蒸馏水的区别主要是无热原，另外必须通过细菌内毒素（热原）和微生物限度检查。二、注射用油2005版药典：碘值为126-140；皂化值为188-195；酸值不大于0.1；过氧化物应符合规定。第三节热原一、热原的概念热原从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。实质上热原是微生物的代谢产物。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心，具有特别强的热原活性，大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。二、热原的性质耐热性在 18034小时，2503045分钟或6501 分钟可使热原彻底破坏；可滤过性：一般不能滤除，可被活性炭吸附(易被吸附性)，是目前药液除热原主要方法；水溶性: 热原溶于水；不挥发性: 热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。不耐酸碱性三、污染热原的途径从注射用水中带入；从原辅料中带入；从容器、用具、管道和设备等带入；从制备环境中带入；从输液器带入四、热原的除去方法高温法：250加热30分钟以上可以破坏热原。酸碱法玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。超滤法：一般用3.015nm的超滤膜能除去热原；离子交换法丙种球蛋白注射液中的热原凝胶滤过法反渗透法第四节溶解度与溶解速度一、溶解度影响因素主要影响因素：药物的极性：相似相溶。溶剂：温度：当hf0 时溶解度随温度升高而增加，hf0 时，温度升高，溶解度反而下降。药物的晶型：粒子大小加入第三种物质：二、增加药物溶解度的方法1 制成可溶性盐2 引入亲水基团3 加入助溶剂形成复盐或络合物，如难溶于水的碘用碘化钾作助溶剂；咖啡因用苯甲酸钠助溶4使用混合溶剂5加入增溶剂第五节滤过滤过机理与影响因素1 滤过机理：包括介质滤过和滤饼滤过2 影响滤过的因素由poiseuille公式:v = p4t/8l可知操作压力越大则滤过越快，因此常采用加压或减压滤过法。但压力大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下。滤液的黏度越大，则滤过速度越慢。滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过。滤材的毛细管长度与滤速成反比。提高滤过效率，使用助滤剂：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。三、滤过器1 砂滤棒。2 垂熔玻璃滤过器：型号g1g6，孔径由大小，3号常压滤过，4号减压或加压滤过，6 号除菌过滤。3 微孔滤膜滤过器第六节注射剂的制备工艺流程：原辅料的准备配制滤过灌封灭菌检漏质检包装等环境区域化分：洁净区与控制区。精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区一、注射剂的容器和处理方法安瓿的洗涤：甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法（六） 安瓿的干燥和灭菌一般在烘箱内120140干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180干热灭菌1.5小时。大量生产，多用由红外线发射装置与安瓿传送装置组成的隧道式烘箱，平均温度200左右。适当辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250350，一般350经5分钟，能达到灭菌目的。干热灭菌后在层流环境下保存，不超过24小时。二、注射液的配制与滤过（一） 注射液的配制配制方法（1）稀配法（原料质量好）：一次加溶剂至全量（2）浓配法（易产生澄明度问题的原料）（3）活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象（4）配制油溶性注射液，注射用油应在150-160温度下加热1-2小时，冷却后配制。（二） 注射液的滤过加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。三、注射液的灌封岗位洁净度级别：灌封（灌注与封口）岗位环境应为百级净化装量准确：装量应稍多于标示量（小针）灌封：焦头产生原因：药液在安瓿壁上，封口时形成炭化点惰性气体：（氮气、二氧化碳气）净化后方可使用注射剂的灭菌：1.在避菌条件较好时， 1-5ml的安瓶，流通蒸汽100、30min灭菌；1020ml，100、45min灭菌。耐热产品可采用115、30分种灭菌。灭菌效果用f0控制2.灌封后的12h内灭菌四、注射剂的质量检查（一） 可见异物（澄明度）检查分别在黑色和白色背景下检查，无色注射液光照度应为10001500lx，有色注射液光照度应为20003000lx，对混悬型注射液光照度应为4000lx，用目检视。（二） 热原检查：家兔法（药典方法）与鲎试验法（内毒素法，更为灵敏）（三） 无菌检查（四） 不溶性微粒：光阻法；显微镜记数法：（五） 装量和装量差异（六） 降压物质检查以猫为实验动物（七） 其他检查七、注射剂的举例维生素c 注射液处方：维生素c 104g 碳酸氢钠49.0g edta-2na 0.05g 亚硫酸氢钠2g注射用水 ad1000ml。1.能起抗氧化作用的是 亚硫酸氢钠2.用于溶解原辅料的是 注射用水3.对金属离子有络合作用的是 依地酸二钠4.与维生素c部分成盐，减轻局部刺激作用并调节ph的是 碳酸氢钠5.用于除去药液及安瓿空间内氧气的是 二氧化碳6.在二氧化碳或氮气流下灌封第七节：注射剂的灭菌与无菌技术一、概述无菌：物体或一定介质中无任何活的微生物。灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物及其芽孢全部杀灭。消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。防腐：用物理或化学等方法抑制微生物的生长，亦称抑菌。灭菌法包括物理灭菌法、化学灭菌法和无菌操作法。物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过除菌法；化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀灭菌法。二、物理灭菌法（一）湿热灭菌法1热压灭菌法公认为最可靠的湿热灭菌法。115,30分钟；121，20分钟；126，15分钟。卧式热压灭菌柜使用时应注意的问题：必须使用饱和蒸汽。必须将灭菌器内的空气排出。灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起。灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10-15 分钟，再全部打开。影响热压灭菌的因素：细菌的种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸气的性质；介质的性质2流通蒸气灭菌指在常压下100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。杀灭时间为：3060min。3煮沸灭菌法是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。通常煮沸3060 分钟，此法灭菌效果差。4低温间歇灭菌法60801hr灭菌，室温或37下放置24hr，再进行上述灭菌。反复操作35次（二）干热灭菌法1火焰灭菌法：2干热空气灭菌法： 160170需2小时以上，170180需1小时以上；250需45分钟。（三）射线灭菌法1-射线辐射灭菌法：2紫外线灭菌法：灭菌最强的波长：254nm3微波灭菌法：（四）滤过除菌法：是一种机械除菌方法。适用于对热不稳定的药物。三、f 与fo 值对现行的灭菌方法进行可靠性验证，f 与f0 可作为法可靠性参数。（一）d值与z 值1d值微生物的耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭90（即下降一个对数单位）所需的时间，以分钟表示。d 值大，说明该微生物耐热性强。d=2.303/k2z 值灭菌的温度系数，指某一种微生物的d 值减少到原来的1/10 时（即下降一个对数单位时），所需升高的温度值（）通常取10。（三） f与fo 值1.f 值定义：为干热灭菌过程的可靠性参数。即f 为一定温度（t）、z 值为10所产生的灭菌效果与170灭菌效果相同时，所相当的时间。2.fo 值相当于121热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。即把所有温度下的灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值。因此f0为标准灭菌时间（分钟），f0 仅限于热压灭菌。四、化学灭菌法：气体灭菌法和药液灭菌法。五、无菌操作法适用不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。六