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降钙素原及其临床应用 山东省千佛山医院 解建,降钙素原（Procalcitonin, PCT),PCT是什么？ 降钙素的前体，生理情况下由甲状腺合成与分泌，感染时多种组织均可产生； PCT的稳定性高，检测不受激素治疗的影响。 PCT临床意义： PCT是检测全身感染（细菌、真菌等）的有效标志物； PCT用于脓毒症的诊断和治疗的监测； PCT指导临床抗生素的合理应用。,After P. Linscheid, Endocrinology 2003,健康人血液中浓度非常低， 0.05ng/ml； 当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环。,PCT,降钙素原（Procalcitonin, PCT),病毒感染时释放的IFN- 抑制PCT生成，因此病毒感染时PCT水平正常或仅轻微上升。,细菌感染时PCT的生成和释放具高度特异性,细菌,PCT 的血液动力学,Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892,峰值最高可达1000 ng/ml； 半衰期: 接近24 h； 不受肾功能状态的影响。,快速：感染开始后3h即可测得，612h后达到峰值；,脓毒症相关诊断标准,2、严重脓毒症,1、Septic Shock 脓毒性休克,严重脓毒症+补液不能纠正的低血压,脓毒症+ 急性器官功能不全,脓毒症相关诊断标准,4、SIRS （全身炎症反应综合征） 体温: 38 或 90/min； 呼吸频率 20min，或过度通气 (PaCO2 12,000 或 10% 未成熟中性粒细胞。,3、Sepsis（ 脓毒症） SIRS+感染,7% SIRS,16% Sepsis,20% Severe Sepsis*,46% Septic Shock*,Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995),不同阶段的死亡率:,*= Dx. includes Organ Dysfunction,The Golden Hours,死亡率随病情严重程度加重而上升,严重脓毒症对人类的威胁日趋严重,严重脓毒症在美国：每年有75.1万例； 每年的发病率增加1.5%； 死亡率：28.5% = 21.5万例 /年； 每年每个病人平均花费：$22,100美元； 总费用：$16,7亿美元。,(Angus et al 2001, 29(9): 1303-1310),脓毒症早期治疗的重要性,Lundberg et al, Crit.Care Med. 1998,开始治疗时间 死亡率（%） 1h以后开始使用儿茶酚胺 70% 1h以内开始使用儿茶酚胺 39%,常用的诊断细菌感染的方法,临床症状和体征（体温，心率，呼吸等） - 没有特异性,病原学检查（血培养） - 检出率低，低于35%，且费时,实验室指标（WBC，CRP等） - 特异性/灵敏度低,PCT与病情严重程度高度相关,脓毒症Sepsis 和 器官功能不全,50,40,30,20,10,0,No Sepsis,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,PCT (ng/ml),n = 19,n = 8,n = 22,n = 96,Zeni et al. Clin Intens Care (1994), suppl.,PCT与病情严重程度高度相关,不同的标志物的动力学变化-内毒素刺激人体试验,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,PCT特点 快速、高特异性增长 脓毒症时，36h即可检测到其水平的增长； 快速衰减 半衰期约2024 h ， 可以快速反映治疗效果,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,All kind of hospitalized patients 12 studies,AUC PCT AUC CRP (p 0.05),PCT ：灵敏度：88 特异性：81 CRP ：灵敏度：75 特异性：67,CRP：特异性低，为急性时相反应标志物 PCT：细菌感染的生物标志物,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确率,把PCT加入诊断标准后，诊断正确率从0.77提高到0.94，单独PCT，诊断正确率0.92,PCT+CRP+IL-6+IL-8,CRP+IL-6+IL-8,PCT 是诊断脓毒症的重要参数,相比其它参数，PCT的诊断灵敏度和特异性最高！,PCT (ng/ml),样本数量,0,20,40,60,80,0.1,0.1,0.2,0.3,0.5,0.4,= 4.1,0.7,0.6,1.3-1.6,0.8-1.2,1.7-2,2.1-3,3.1- 4,SLE without infection (n = 226),AAV without infection (n = 99),AAV with infection (n = 16),Eberhard et al. Arthritis Rheum (1997),鉴别诊断: 自动免疫性疾病与感染的急性期,鉴别诊断: 细菌性与病毒性脑膜炎,理想的脓毒症诊断标记物的要求,快速反映病情发展 检测方便，耗时短 特异性和灵敏度都高 可以量化反映疾病的程度,PCT,PCT能提供脓毒症患者重要的预后信息,Sepsis,SIRS,1、sepsis 初始 PCT 水平 1ng/ml A：快速下降 到 PCT 1ng/ml,Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402,腹膜炎患者，持续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）,连续监测PCT浓度可更好的评估患者的预后,严重创伤并发脓毒症患者PCT呈快速下降趋势，预示 着成功的治疗效果（感染控制、存活）,连续监测PCT浓度可更好的评估患者的预后,截肢手术,PCT低或渐减,PCT渐增,报警值: 所有数值 1.0ng/ml, 从第一天高于 1.0ng/ml时开始计算 非报警值：从第一天高于 1.0ng/ml时开始减少,并以后数值均 1.0ng),Jensen et al., Crit Care Med, 2006,PCT浓度可协助预测ICU病房中脓毒症患者存在的死亡风险,结论: PCT 水平上升每天1.0ng/ml 是90d生存率的独立指标。且PCT 水平每天的改变可鉴定ICU病房中处于高危的重症病人。相对的，CRP 和 WBC 并不能提供相似的功能。,PCT值与感染/脓毒症的严重度相关,诊断细菌感染 监测病程、用药效果 评估预后 指导抗生素使用,PCT (ng/ml)临床参考值,Normal healthy individuals 0.5 (0.1) Chronic inflammation 0.5-1 Viral infection 0.5-1 Locally restricted or moderate bacterial infection, SIRS 0.5-2,Bacterial infection with systemic inflammation (sepsis) 1-10 Severe systemic inflammation, severe sepsis, septic shock, MODS 2-1000 (10),除了诊断和评估感染患者的病情之外，PCT还能用于指导抗生素的应用。,PCT的重要性,PCT能及时反映抗生素是否有效,几种临床典型抗生素使用后情况的PCT反应 (n=109),F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,抗生素有效组 更换抗生素后有效组 治疗失败组,呼吸道感染抗生素处方量（/1000人/d）,欧洲抗生素使用现状,呼吸道感染治疗的70%处方为抗生素，而大部分实际是病毒感染 研究*显示，使用PCT监测后，抗生素用量减少50%，而结果相同。,* Lancet 2004;363 (9409): 600-7. BDN no. 756,PCT可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001),Costs of diagnostics: 80 TDM; Cost reduction AB : -120 TDM Consolidated costs : -40 TDM/ Year,Costs of antibiotic treatment in the ICU 1996/97 until 1999/2000,PCT可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001),There was no negative influence of the shortening of the antibiotic treatment on the outcome,Outcome: Time on ICU, recurrent AB treatment, mortality,使用PCT后，疗程缩短54%,在结果相同的情况下，疗程缩短 从13d到6d,PCT可帮助缩短抗生素疗程,PCT指导ICU患者的抗生素应用,Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577,标准: 如果临床感染的症状和体征改善 - 并且PCT 1 ng/ml - 或者3d后PCT下降超过初始值 2535% (1ng/ml) = 建议结束抗生素治疗,Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577,抗生素治疗时间: - PCT组：5.9 1.7 d - 对照组：7.9 0.5 d =无明显副作用。,58d就足够了吗？,PCT指导ICU患者的抗生素治疗,干预: 如果PCT在此之前3d，下降超过初始值的90以上， 停止使用抗生素。 结果: - 抗生素3.5d短疗程 - 死亡率相似(n= 79, p = 0.15),PCT的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间,Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505,58d就足够了吗?,Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505,PCT的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间,在感染患者的治疗期间, PCT浓度当然是重要的！ (无论是下降, 还是增加),PCT的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间,抗生素使用后的第3天: “更改或不更改抗生素” 如果PCT下降: 不更改抗生素治疗！ 如果PCT 不下降: 更改抗生素治疗 !,PCT的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间,抗生素使用后的第7天：“要么停止，要么更改！” 1、停止治疗 - -感染的临床体征消失 - -PCT显著下降或0.1 ng/ml. 2、更改抗生素疗法 - -PCT没有下降（ 1 ng/ml 或 初始值的60% ） - -临床资料显示有感染迹象 - -病人有感染的高风险因素（免疫抑制，. .）,PCT的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间,小结: 降钙素原PCT,感染后快速升高，控制后快速下降 高度特异性和灵敏度 升高水平与病情严重程度正相关 检测方便, 体内和体外都很稳定 必须结合临床解释结果,PCT无疑是目前最好的“脓毒症标记物” * ！,* Dr M. Meisner,PCT对于细菌感染/脓毒症，目前是最好的生物学指标,细菌感染后 快速升高,细菌感染时的高灵敏 性和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生 素的治疗效果,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策的支持,结合每个患者的临床情况； 考虑到影响 PCT 水平的因素； 想到疾病的 动态过程 ( PCT水平的变化)； 局部感染 必须采用更敏感的方法和 更低的界限值。,如何解读 PCT 结果,0.1,1,10,PCT (ng/ml),Control,No Infection,Infection,PCT 范围,Morgenthaler et al.: Clin Lab (2002) 48:263-270,0.5ng/ml,0.1ng/ml,除细菌感染外，其它导致 PCT升高的因素,非细菌性 PCT 升高的情况: 1、 48h的新生儿 -生理性一过性峰值。 2、创伤后炎症综合症: 多发性创伤, 大面积烧伤, 大手术后 (心脏, 移植, 腹部)。 3、使用致炎细胞因子治疗后（OKT3、注射 TNF、IL-2、抗淋巴细胞球蛋白）。,除细菌外，其它导致 PCT升高的因素,非细菌性 PCT 升高的情况: 4、某些肿瘤（甲状腺髓样细胞癌, 小细胞肺癌和支气管癌）。 5、长时间循环衰竭（心源性休克, 出血性休克, 热休克）。 6、非典型性肺炎（肺炎支原体、肺炎衣原体）-PCT略微增加。,有细菌感染而PCT不升高,感染早期 (612 h后重复检测!) 亚急性细菌性心内膜炎 局部感染,PCT与真菌感染,Candida (念珠菌) 念珠菌相关的脓毒症并没有显现出一致性的上升 Aspergillosis (曲霉菌) PCT 会延迟上升 第一天 平均 1.5 ng/ml,重症医学杂志.2006;32:1577-83,细菌血症,念珠菌血症,对PCT检测结果的影响,受以下因素影响 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物 肾功能 严重肾功能受损者中水平较高 不受以下因素影响 类固醇药物 自身免疫性疾病 年龄、性別 免疫功能低下状态：肝硬化、HIV感染,France 法国 急性细菌性脑膜炎实用指南 Germany 德国 Sepsis 诊疗指南 LRTI 诊疗指南 Spain 西班牙 SEUP (西班牙儿科急诊协会) 把PCT 列入婴儿原因不