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氟喹诺酮类药物与其他药物的相互作用 武 警 总 医 院 呼 吸 科( 北京 100039) 张永青 综述 解放军总医院临床药理研究室( 北京 100853) 王 睿 审校 摘 要 氟喹诺酮类抗菌药物因其广谱、 高效、 低毒, 而在临床上得到了广泛应用。但由于不合理联合用药引 发的不良反应也时有发生, 本文就该类药物与其他药物之间的相互作用作一综述, 以更好地掌握该类药物的特点, 减少不合理用药, 使该类药物在临床应用中发挥更大的作用。 关键词 氟喹诺酮类抗菌药物; 药物相互作用 氟喹诺酮类抗菌药是一类近年发展较快的人工 合成抗菌药物。自 1962 年合成萘啶酸以来, 喹诺酮 类抗菌药物( quinolones, QNs) 应用于临床已有多年 历史。其作用机制主要是通过抑制细菌脱氧核糖核 酸螺旋酶( DNA gyrase) 与拓扑异构酶 , 干扰细菌 DNA 代谢, 影响细菌 DNA 的复制、 转录、 重组等各 阶段, 使细菌细胞不再能分裂而迅速死亡, 对细菌呈 选择性毒性。具有广谱高效、 口服吸收好、 半哀期 长、 体内组织分布广泛、 不良反应少, 易于人工合成 等优点, 在临床上应用广泛, 可用于治疗严重感染及 反复发作的慢性感染, 特别是泌尿系统感染、 呼吸道 感染、 消化系统感染等 1。 1 氟喹诺酮类药物的分类 依据喹诺酮类药物对常见致病菌的抗菌活性和 抗菌谱将氟喹诺酮类药物分为四代: 第一代代表药 物有萘啶酸、 吡哌酸、 奥索利酸等, 其主要作用是针 对抗革兰阴性菌, 对铜绿假单胞菌作用不强, 主要用 于治疗泌尿道感染, 由于萘啶酸毒性较大目前已被 临床淘汰, 吡哌酸仍用于消化道、 泌尿道感染; 第二 代有诺氟沙星、 依诺沙星、 环丙沙星、 氧氟沙星等扩 大了抗菌谱, 不但对革兰阴性菌有效, 而且对革兰阳 性菌也有一定的抗菌活性, 体内分布较广泛, 适用于 多种临床感染性疾病, 特别是环丙沙星对假单胞菌 属抗菌活性最强; 第三代有左氧氟沙星、 司帕沙星、 格帕沙星等, 除保持了第二代的抗菌谱广, 活性强, 组织渗透性好的优点外, 还进一步扩大抗菌谱和抗 菌活性, 尤其是对革兰阳性菌和厌氧菌, 而且对肺炎 球菌和厌氧菌较第一代和第二代抗菌活性强, 但司 帕沙星因光毒性和 Q -T 间期延长而被限制使用; 格 帕沙星因 Q-T 间期延长心脏毒性撤出市场。第四 代: 曲伐沙星、 克林沙星、 西他沙星、 莫西沙星、 加替 沙星等, 以西他沙星为代表, 可称是超广谱的抗感染 药物, 对革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似, 对 革兰阳性菌的作用更强, 对肺炎球菌和厌氧菌的抗 菌活性为最强, 对非典型致病原也有良好抗菌活性, 曲伐沙星因肝毒性限制使用, 克林沙星因光毒性和 低血糖已撤出市场2。 2 氟喹诺酮类药物与其他抗菌药物的相互作用 氟喹诺酮类药物和其他抗菌药物联用可扩大抗 菌谱, 特别是对链球菌属、 肺炎链球菌和厌氧菌属的 抗菌谱。据文献报道氟喹诺酮类药物与 B -内酰胺 类、 大环内酯类、 洁霉素或咪唑类药物联用均未发现 有拮抗作用, 与抗假单胞菌的青霉素类药物、 头孢他 啶或泰能等联用具协同作用, 与氨基糖苷类药物联 用无协同作用3。 氟喹诺酮类药物与利福平合用会产生拮抗作 用, 因利福平是 CYP1A2、 CYP2C 亚族和 CYP3A4 在内的细胞色素 P450 同工酶最强大而且广泛特异 性的肝药酶诱导剂, 而某些喹诺酮类药物经肝药酶 ( CYP1A2) 代谢, 合用后使喹诺酮类药物抗菌活性 降低甚至消失4。Schrenzel 等 6报道, 利福平能降 低氟罗沙星的 AUC( 71. 4 ? 15. 8降至62. 2 ? 13. 7 mg/ h#L - 1) , T1/ 2( 11. 4 ? 2. 2降至9. 2 ? 1. 1h) ( P 环丙沙星 司氟沙星 氟罗沙星 左氧氟沙星, 这 一相互作用的程度与氟喹诺酮的剂量呈正相关系。 所以在治疗时尽可能避免两药合用, 如确实需要, 可 适当减少茶碱的剂量, 注意监测茶碱的血药浓度, 以 防毒性反应, 或者可用 N7-衍生化的茶碱 -二羟丙茶 碱( DDP) 和丙羟茶碱( PXP) , 实验表明, 依诺沙星对 两种药物的药代动力学没有显著性差异7。 氟喹诺酮类药物中, 新上市的加替沙星和莫西 沙星对茶碱代谢影响较小。健康成人志愿者 5 例联 用加替沙星和茶碱, 测定加替沙星对茶碱血药浓度 的影响, 结果显示: 4 例未见本品对茶碱血药浓度有 影响, 1 例 Cmax、 AUC 略上升, 茶碱清除率降低8。 莫西沙星与茶碱合用的研究表明9, 无论是单次给 药还是达到稳态时, 莫西沙星和茶碱的药代动力学 相互之间不产生影响。因为莫西沙星不抑制肝药酶 细胞色素 P450, 而茶碱类药的代谢与 P450 有关。 因此, 莫西沙星与茶碱类药物同服时, 无需调整剂 量。 氟喹诺酮类药物对咖啡因的代谢有显著影响。 其中依诺沙星可使咖啡因平均半衰期延长 26%, 达 峰值时间延长 41% , 分布容积减少 20%, 总体清除 率下降 28%, 环丙沙星作用较弱, 氧氟沙星影响不 大。有报道诺氟沙星及环丙沙星与咖啡因的相互作 用不具临床意义。Fuhr 等10在体外研究了喹诺酮 类药物氧氟沙星、 洛美沙星、 吡哌酸、 环丙沙星和依 诺沙星影响咖啡因代谢的主要途径为抑制 3 -脱甲 基作用所需的细胞色素 P450同工酶 CYP1A2, 且抑 制力由强至顺序为: 依诺沙星 环丙沙星 洛美沙 星 氧氟沙星。 4 与含金属离子药物的相互作用 铝、 镁、 钙等抗酸制剂及铁、 锌等多价金属阳离 子与氟喹诺酮类口服制剂合用, 可在氟喹诺酮的 4 - 酮氟基、 3 -羟基发生络合作用, 形成难溶性复合物, 从而减少氟喹诺酮类的吸收, 致使后者抗菌治疗失 败。Marshall 等 11用荧光分析法证实了镁离子与 喹诺酮之间的螯合。抗酸剂可使环丙沙星或诺氟沙 星的血清浓度下降 4 20倍。碳酸钙可中等程度降 低环丙沙星的吸收。而硫糖铝则可使环丙沙星的生 物利用度降低 99% 。氟喹诺酮药与金属离子在胃 肠道中结合可降低其血清浓度, 其避免方法可间隔 3 4 小时分别给药, 可使这一相互作用大为减轻。 Deppermann 等发现环丙沙星或氧氟沙星同硫酸亚 铁合用会显著减小它们的生物利用度, 环丙沙星、 氧 氟沙星的相对生物利用度分别为 52%、 64% 。铁制 剂影响喹诺酮的药代动力学主要亦为与其发生了螯 合作用, 且螯合作用的强弱与铁盐的形式有关。 Kara 等12通过实验, 发现相同剂量硫酸亚铁和葡 萄糖酸亚铁( 300mg) , 对环丙沙星生物利用度的影 响不一, 葡萄糖酸亚铁对环丙沙星的生物利用度下 降值比硫酸亚铁的值高 1/ 3。 5 与非甾体抗炎药类相互作用 氟喹诺酮类可竞争性抑制 GABA 与突触后受 体的结合, 引起中枢神经系统兴奋, 某些与非甾体抗 炎药如布洛芬、 联苯丁酮酸、 4 -联苯醋酸( BPA) 、 芬 布芬等可使氟喹诺酮类的上述作用增强, 诱发痉挛, 惊厥和癫痫发作。实验研究表明, 在治疗剂量时, 单 用喹诺酮和芬布芬均不影响 GABA 的应答。但在 一种氟喹诺酮化合物诺氟沙星存在时, 一些非类固 醇性抗炎药( NSAIDS) 浓度依赖性地抑制 GABA 的 应答, 其抑制强弱顺序为: 4 -联苯醋酸( BPA)芬 布芬的代谢物 消炎痛= 萘普生 甲芬那酸 双氯 芬酸钠 炎痛喜康。氟喹诺酮和 BPA 合用时抑制 力顺序为: 诺氟沙星 依诺沙星 环丙沙星 氧氟 沙星 西诺沙星 13。不同的喹诺酮与非甾体抗炎 药之间相互作用的强度不同, 是因为所带基团不一, 而导致阴离子或阳离子部位的空间障碍的不同14。 既往有癫痫病史者不应合用上述药物。一旦发生惊 厥,除立即停药, 保持呼吸道通畅外, 应给予巴比妥 类镇静药。 6 与 H2 受体阻滞剂间的相互作用 甲氰咪胍能抑制肝细胞 P450 酶系统参与的 相代谢反应, 因此凡在肝脏代谢的氟喹诺酮类与之 合用, 均可使喹诺酮类的肾外清除率下降。H2受体 阻滞剂等都能降低氧氟沙星的吸收和疗效, 要避免 #302# 国外医学呼吸系统分册 2003年 第 23 卷 第 6 期 联合用药。Grasela 等研究了静脉注射雷尼替丁后 对依诺沙星的吸收的影响。实验表明, 雷尼替丁在 依诺沙星前 2小时服用, 能降低依诺沙星的 40% 生 物利用度。其可能的作用机理是, 雷尼替丁抑制了 胃酸的分泌, 致胃液 pH 值升高, 使得依诺沙星溶解 度下降、 吸收减弱。但口服雷尼替丁对于环丙沙星、 氧氟沙星和氟罗沙星的任何吸收参数均无影响, 这 可能是由于口服雷尼替丁对于胃中 pH 值影响较小 之故。 7 与抗凝剂间的相互作用 华法令是香豆素衍化生成的中效抗凝剂, 能竞 争性地抑制肝脏合成凝血酶原及凝血因子 、 和 。美国 FDA 药物不良反应体系报道了 5 例氟喹 诺酮与华法令合用使凝血酶原时间延长, 导致出血 倾向的病例。其可能的作用机制是: 氟喹诺酮药 物抑制了华法令在肝脏中的 6 位或 7 位的羟化代 谢; 由于华法令 97% 与血浆蛋白结合, 喹诺酮的 吸收与其竞争性地与血浆蛋白结合, 致使游离华法 令的浓度上升, 导致不良反应发生率的上升。 当前已应用于临床氟喹诺酮类药物种类繁多, 而且还在不断开发新产品。目前改善它的药动学性 能, 提高使用的安全性, 并且改善与其它药物的相互 作用是研究的主要方向之一, 在临床应用氟喹诺酮 类药物时, 要注意与其他药物的相互作用, 以保证其 用药安全用效 。 参 考 文 献 1 Bryan LE, Bedard J, Wong S, et al. 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