甘露醇在医药上的应用与开发.pdf

第 2期 2 0 0 1 年 5 月 木薯精细化 工 Cs a v a Fi n e C h e mi c a l I n d u s t r y No 2 Ma y 2 0 0l 甘露醇在医药上的应用与开发 梁 智 ， 周 日尤 ( 南宁市化工研究设计院 ， 广西南 宁5 3 0 0 2 2 ) 摘要 ： 甘露醇在医药行业应用广泛 ， 除直接作为原 料药和药用辅料外 ， 还可合成各种衍 生药物。本 文介绍甘露醇的应用与开发 ， 并对国 内生产 、 应用、 发展 中存 在的问题提出建议。 关键词 ： 甘露醇； 原料药 ； 药用辅料 中圈分类号 ： T Q 2 2 3 2 ； R 9 7 前言 甘露 醇 ( Dma n n it o 1 ) ， 又名 已六 醇 、 木 蜜醇 ， 分子式 Ht 4 06 ， 分子量 1 8 2 1 ； 为 白色 斜方系晶体 或结 晶性粉末 ， 具有 爽 E l 的 清凉 甜味 ， 引湿性小 ， 甜度 为蔗糖 的 5 7 7 2； 溶 解热 一2 8 9 c a l g( 2 5 ) ， 相 对 密 度 l 4 8 9 ( 加 4 ) ， 熔 点 1 6 5 l 7 0 沸 点 2 9 0 2 9 5 ( 在 0 40 6 7 k P a ) ， 折射 率 1 3 3 3 0 ( 2 5 ) ， 比旋光度 a 一0 0 4 。 ( 1 0 水溶 液 ) ， 易溶于水( 溶解度 2 2 g 1 0 0 g H z o， 2 5 “C) ； 渗透 压较大 ， 热值低 ( 8 6 3 l ( J ) 。 甘露醇 广泛存 在于 自然 界的海藻、 水果 ， 植物 的叶和 杆中 ， 1 8 0 6年 Pr o u s t 从 甘露蜜树 中分 离出甘露 醇 ， 从 此开 创了用 乙醇或其他 可选 溶媒从树 汁或 其它天然 原料 中提取甘露 醇的先例。甘露 醇是 自 然界 中发 现的第一种 结 晶糖 醇_ l J 。 目前工 业 生产甘 露 醇 的方法 主要是从植 物( 海藻类) 提取 和化 学合成 。 甘露醇性质 相对 稳定 ， 在空气中不氧化 ， 对稀 酸、 稀碱 、 热等稳定 ， 在人 体 内代 谢与体 内胰 岛素无关 ， 不是 E l 腔 微生物作用 的适合 底物而不致龋齿 ， 因而广泛应用于食 品 、 医药 行业 甘露醇 系国家基 本药物 已收 载人 中 国药典 ， 用于 配制 输 液， 是主要 的急救 药之 一 ，还可与 氨基酸配制 成复合输液 及做 抗菌 药 、 抗癌药 、 抗组胺 药等药物 ； 也 可用于 醒酒 药 、 E l 中清 凉剂 等咀嚼片及糖尿病患者 、 肥胖 症者以及防龋齿 的甜味剂 ， 同时还 可进 一步 深加工合成药用衍 生物 ， 治疗肿瘤 、 高血压 、 血管扩张等。 1 作 为 原 料药 配 制 甘 露 醇 注射 液 ( 大输 液 ) 【 2 甘露醇注射液 为脱水药 ， 用于 降低颅 内 压和眼内压、 乙型大脑炎和青光眼 ， 大面积烧 烫伤引起的水肿等。人体注入其 高渗溶 液能 使血浆 渗透压增高 ， 致使组 织间液水 分 向血 浆转移， 使组织脱水 因此在脑瘤 、 头部创伤 及脑 水肿等 颅内压 升高的情况 下静滴 ， 具有 降低颅 内压快 ， 疗效准 确的特 点， 用药后 2 0 分钟， 颅内压 明显 降低 ， 2 3 小 时达最 低水 平， 可降低 4 3 6 6 ， 降低 作用维 持 6小时 以上， 且无反弹 。 甘露 醇注射液 同时又是 利尿药 输液经 肾小球 过滤后， 几乎不被肾小球吸收， 肾小管 保持足够 的水分 以维 持其渗透 压， 阻碍 水分 和电解质 的再吸收 ； 另一方 面由于扩 张肾小 球动脉 ， 使 肾小 球滤 过率 和肾 血流 量增加 。 静滴此 输液后 ， 能迅速增加 尿量及 N a 、 K 注 ： 本文荣 获新世 纪南宁 市化工 发展学术 研讨会论 文三等 奖。 粱智 ， 周日尤 ： 甘露 醇在医药 上的应用与开发 的排 出， 一般 l 0分钟左 右生效 ， 2 3小 时作 用达高 峰。对于 肾脏 、 心脏 、 肝脏患者和营养 不良引起 的浮肿 、 腹水等有独特 的疗效 ， 可增 加尿量 ， 排出体内水分 ， 消除肿胀 。同时还可 治疗泌尿 系统 结石 、 病 毒 性肝 炎 ， 预 防肝 昏 迷， 粘连性肠梗阻以及胆道造影 ， 纤维结肠镜 检查前 的肠道清洁等 经常用来 防止制 酸剂 氢氧 化铝 悬 浮液的 增 稠 ； 可作软胶囊的增塑剂 ； 颗粒甘露醇流动性 好 ， 加人到其他不易流动 的药物 中， 可改进其 流动性 ( 加入 的量不能 超过其他 物质浓度 的 2 5 ) 。许多药物 可直接溶 于熔 融的甘露 醇 中 ， 形成分散体 ， 该分散体可直接压片。甘露 醇具有络台作用 ， 所 以还 可作抗氧化增效剂 。 2 作为药用辅料【 3 3 作为化学制药的原料 甘露醇化学性质稳定 ， 在干燥状态下 ， 能 与大多数制剂 配伍 ， 在相对 湿度极 高的条 件 下， 具有抗吸水性 ， 掺人引 湿性强 的赋 形剂中 可降低 其引湿性并具有抗粘 性； 可压性较强 ； 造粒性 好等 特点 。故常 用作 片 剂的填 充 剂 ( 用量为 l 0 9 0 ) 。 由于它引湿性 小， 其 颗 粒易干燥 ， 用于对水 份敏感 的药物 压片特 别 有价值 。甘露醇因溶解时 吸热， 味甜 ， 对 口腔 有清凉舒服感 ， 故更 广泛用 于咀嚼 片的矫 味 剂。其颗粒专 作直接压 片的赋 形剂 ， 如甘 嚣 醇用作硝 酸甘油片 的基料。 在冻干 针剂 中， 甘露醇可用作 载体 ( 用量 为 2 0 9 0 ) ； 甘露 醇在悬浮 剂中可作增 稠剂 ( 用量 约 7) ， 如 制法 ： D一甘露 醇经氯 化与环 乙胺 缩台 后 ， 水解即得。 特点： 甘露醇氮芥易溶解 ， 毒性较其他氮 芥稍低 ， 特别对淋巴细胞有较大作用 ； 亦可治 疗慢性 白血病， 何 杰金 氏痛、 网状细 胞 肉瘤 、 淋巴 肉瘤 、 多发性骨髓瘤等 。 甘露醇 除可直接药 用外 ， 以其 为原料进 行化学合成 的医药药物品种也不断被开 发应 用。甘露 醇是 六元 醇 ， 其 羟基 可以 取代 、 酯 化、 醚化 、 缩台等 ， 生成一 系列衍生 物或 中间 体 ， 其 中比较典型的有甘露 醇氨芥 、 甘露醇双 甲磺酸 、 二溴甘露 醇、 烟 酸甘 露醇酯 、 六硝酸 甘露醇酯、 L一肉碱 等。 3 1 甘露醇氮芥 4( Ma n n o mu s t i n e ) 抗肿瘤 药。为 结 晶性 粉末 ， 熔点 2 7 8 “C ( 分僻) ， 应用其 二盐酸 盐， 易溶 于水 ， 微溶于 醇； 属氮芥的糖类衍生物 结构式 ： C10 H2 2 04 N2 C 1 2 ： 3 0 5 3 2 甘露 醇双 甲磺酸L J ( Ma v _ n o s u l fa n ) 抗肿瘤药。从醋酸乙酯 一乙醇中重结 晶 得出的晶体 ， 熔点 1 3 2 1 3 3 ， 其化 学结构 两端有甲基 磺酸酯 取代基 ， 易形成 一种环 氧 基团。 结构式： l l l l 吼 r广n C H z C H 3 H H OH OH H18 Ot o ： 3 3 8 制法 ： 由甘露醇与甲基磺酸酯化而制得 。 特点： 与环 乙胺基 团作 用相同 ， 能和核酸 H 嘣 H 叫 一 唧 言 _ 木薯精 细化工 中磷酸键结合 ， 影响细胞代谢糖酵解和呼吸 ， 适合 于慢性粒细胞性 血病 及实体瘤等 。 3 3 =溴甘露醇【 5 J ( D i b r o mo ma n n i t o 1 ) 又名 DB M； Dib r o r n ma n i t ， 为白色小 四角 形片状结 晶或结 晶性 粉末 ， 略溶 于水 、 乙醇 、 丙酮、 二甲基 甲酰胺 ， 易溶于 氢滇酸 ， 遇碱 易 分解 。 在 酸 性 或 中性 液 中缓 慢 分 解 ， 熔 点 1 7 8 。 结 构式 ： OH O ，H H， H ， Br Hz C - ( C H2 B r H1 2 0 + Br 2 ： 3 0 8 制法： 甘露醇与溴水反应而得 。 特点 ： 二溴甘 露醇为 一种 卤化 的糖醇 类 化合物， 在体 内脱 去演化 氢而成环 氧 乙烷 类 烷化剂 口服完全 吸收 ， 体 内分布均 匀 因 有肠肝循环， 故 半衰期长 达 5 1 O小 时。对 慢性粒细胞性 白血 病有较好 疗效 ， 对霍 奇金 病、 真 性红细胞增 多症有 一定 疗效 。 3 4 烟酸甘露 醇酯 】 ( Nic o s t e ml o Ma n n i t e ) 结构式 ： C 4 8 H s O： 6 3 0 制法 ： 三氯 氧磷作氧化剂 ， 在吡啶溶液 中 先与烟酸生成烟酰氯 ， 再与甘露醇酯化而得。 特点 ： 烟酸甘露醇酯对 8一酸蛋 白、 甘油 三酯和血清胆固醇等血脂质有不 同程度下降 和扩张血 管的作 用 ， 对 治 疗高超 固 醇、 高血 压 、 冠 状动脉 粥样 化以及改善 心血管 消减症 状 、 扩张末稍 血管、 促进脂 肪代谢起到一定功 效。 3 5 六 硝 酸甘 露 醇 酯【 6 j ( Ma n n i t o I He x a n i 。 t r a t e ) 又名硝 甘露醇 为 D一甘露醇经硝 化的 衍生物 ， 属亚硝 酸酯类冠状血管扩张药。 结构式 ： 0 2 N O 02 N OCH2 Oe NO ONOe C 6 H+ N6 OI8 ： 4 5 2 制法 ： 甘露醇在 低温 与浓硫酸催 化条件 下 ， 用发烟硝酸硝化制成。 特 点： 在体 内可赦水解还 原成 亚硝酸盐 而 产生 末稍性作 用。可弛缓平 滑肌， 扩张冠 状动脉 、 小动脉 、 毛 细管动静脉 ， 对 治疗冠状 动脉疾 病有一定疗 效， 亦可用于冠 心病发作 心 绞痛或哮喘急救治疗药 。 3 6 L一肉碱 【 j ( LC a r n it i n e ；Vi t a mi n e Br ) 别名肉毒碱 ， 维生素 B r ， L一3一羟基 一4 一 三 甲基 氨基丁 酸内酯 ； 为白色针状 晶体或 透明细粉 ， 略有 特殊腥味 ； 易 溶于水、 乙醇和 碱， 几乎 不 溶 于丙 酮和 乙酸 盐， 熔点 2 0 0 ( 分解) 。作 为商 品有盐酸盐 、 酒石 酸盐和柠 檬酸镁盐。在婴儿利用脂肪为能量来源过程 中起重要作用 ， 使脂肪进行最佳氧化 。 结构式 ： HO H C N( C H3 ) C C C H2 C OO一 Hl 5 NO3 ： 1 6 1 2 制法 ： 以甘 露醇 为原 料经多步 化学合 成 而得t 8 1 。 特点 ： 存在于生物体内， 特别富含于横纹 肌中 ， 有 促进 消化液 ( 唾液、 胃液 、 胰液、 胆液 、 肠液 ) 分 泌， 增强 消化酶活性和调整胃肠功能 等作用 ； 用于 治疗 胃酸缺乏症 ， 消化 不 良、 食 欲减退 ， 慢性胃炎 以及腹胀 、 暖气等 ， 亦适 用 于老年消化机能不 良， 妊娠引起 的胃肠障碍 ， 婴儿厌食与食欲缺乏 。 4 我国医药甘露醇开发建议 甘露醇作 为一种重要 的医药化工 产品 2 5 梁智 ， 周 日尤 ： 甘露醇在医药上的应用与开发 并牧有 因其是个 老品 种而影响 发展 ， 近年其 用途又有重大进展， 可作为治疗脑、 心、 肾、 肝、 胃、 胆 、 血管、 筋膜和急性 中毒等疾病 的重 要 药物1 9 J 。国内企业应 提高产 品质量 ， 瞄准 国际市场 ， 同时拓展应用 ， 加快甘露醇下游药 品的开发 4 1 提 高产品质量 、 降低 生产成本、 扩 大夸 成法生产药用甘露 醇的规模 目 前 甘露醇 的生产方 法主要 有 ： 从海 带 中提 取； 电解葡萄糖液还原而得； 蔗糖 水解后 ， 催化 还原 而得 ； 葡 萄糖 液化 学异 构 ， 再经酶异构 ， 催化还原而得 。 第 一种方法 即海带提取法是我 国太部分 甘露 醇生产 厂所采用 的方 法， 生产流程长 ， 提 取率低 ， 成本高 ， 易受气候 、 季节影响 ， 排 污量 大 ， 产品易带热源 ( 即内毒 素) 。 第三 、 四种方法即化学合成法 是 国外普 遍采用的生 产方法 其特点是原料充足 ， 生产 流程短， 成本低 ， 产 品无热 源， 澄明度高 ， 生产 不受季节、 气候 影响。近年 我院在 国内率先 开发成功并运用 于生产 的以蔗糖 或葡萄糖为 原料 制取甘露醇技术 ， 大 幅度降低 了生产 成 本 ， 稳定 了市场 价格， 提 高 了产 品质量 ， 加 快 了甘露醇的应用 ， 促进 了甘 露醇化 学合成 的 发展 我国甘露醇年 产量 约 6 0 0 0吨， 目前 持有 药用甘露醇生产 许可证的约 l 5 个厂家 ， 而采 用化学台成法生 产甘露 醇的 厂家只 有 2 3 家 ， 产 量仅 占总产量 的 2 0 3 0 ， 不利 于甘 露醇产品质量的提 高、 价 格的降低 及推 广应 用 ， 同时也难 以参与国 际竞争 。国际市 场上 的药用甘露醇 大 都执行 英 国药典 B I ) 9 8版， 它明 确 规定 了 甘露 醇 中细 菌 内毒 素 的含 量 J 。海带提取 法 生产 的甘 露醇 受 原料 来 源、 工艺技术 、 生 产环境、 设备状况等影响 ， 难 以达到此要求L l 0 J 。此外 ， 海带提取法产 品在 色泽、 澄 明度 、 过滤速 度 、 批与批 之间的 稳定 性等方面也难敌 国外产品。市场竞争实质是 质量与成本的竞争 ， 产 品的质量又 决定 着台 2 6 成其衍生物的 品质与结果。因而扩大台成法 生产药用甘露醇规模 从而提高产 品质量 ， 降 低生产成本 ， 增强竞 争力 ， 乃大势所趋。 4 2 加快甘露醇下游药品的开发应 用 研制甘露醇的下游药物产品应具备疗 效 佳 、 功能广、 品质优 、 适 用人群多等特点 ， 加大 甘露醇药用及 衍生物的开 发利用 ， 形成一甘 露醇衍生物合成 链， 不仅可 以促 进甘露醇 在 医药领域的应 用， 还 可带 动其他 领域如制 糖 工业 、 淀粉工业 、 化学制药行业的发展。这 既 有利于促进广西 经济作物 的大力发展 ， 激活 广西现已陷入 困境的 一些 工业， 又可增加 企 业产品品种多 样化 ， 增强抵御市 场风险 的能 力 ， 更有 益于人类健康 发展 的需要 ， 推动台成 甘露醇产业的发展 。 参考文献 1 金树人等 术薯的工业开发利 用 Mj 广州 ： 科 学普及 出版社广州分社 ， 1 9 8 5 2 中国药物走全 西药卷( 第二版) M 北京： 人 民 出版社 1 9 9 1 3 上簿 医药管理局科技情报所编译 药用辅 料手 册 M ， 上簿 ： 1 9 8 8 4 王藏 化工辞 典( 第三版) M北京 ： 化学工 业 出版社 1 9 9 8 5 赵克健 中国化学药品大全 M北京： 新时代 出版社 ， 1 9 9 9 6 金骏等 海藻 利用 与加工 M 北京 ： 科 学出版 社 1 9 9 3 【 7 凌关庭 天然食品添加剂手册【 M 北京： 化学 工业 出版社 2 0 o 0 8 漆淑华 L 一肉碱的化学台成及应用 J 广西 化 工， 1 9 9 9 ， ( 2 ) ： 3 5 -3 9 9 罗青披 国内外 三醇 产销现状分析【 N医 药经 济报 ， 1 9 9 9 1 2 2 7 1 0 B ri t i s h P h a r m a c o p o e ia ， Vo lt m a e s 1 9 9 8 ： 8 4 28 4 3 儿 周 日尤等 甘露醇 制取的提 取法与合 成法 比 较 J 广西轻工业 1 9 9 9 ， ( 4 ) ： 5 -9 ( 英文摘要 下转 第 3 4页) 金树人等 ： 季铵型阳离子醚化剂 ( C H P T A) 的合成与应用研究 的水平 。 ( 5 ) 率工艺产品质 量稳定 ， 完全可以工业 生产 。目前我们 已按 此技 术建成 一 条年 产 1 5 0 0吨的生 产线 ， 投人 了正常生 产， 产品 已 投放市场 。 参考文献( 略) S y nt he s i s a nd Ap p l i c a t i o n o f Ch l o r o h y d r o x y pr o p y l t r i me t h y l Ammo n i u mc h l o r i d e ( C HP T A) J I N S h u - r e n HE J u n 1 i n P E NG Mi n - -we i L I Yi n g HE L i p i n g MA C h e n g f e n g C HE N J i a ( N a n n in g C h e mi c a l I n d u s t ri a l R e s e a r c h &D e ig n ost i mt e ， Na n n l n g ， G u a n g x i 5 3 0 0 2 2 C h in a ) Ab s t r a c t ： T h e mo s t p r e f e r a b l e s y n t h e s i s p r o c e s s fo r c h lo r o h y d r o x y p r o p y l t ri me t h y l a n mn iu m c h l o ri d e ( C H P T A) i s d i s c u s s e d i n w h i c h t h e q u a l i t y o f t h e p re p a r e d p r o d u c t r eac h m t h e s a mp l e s le v e l o f t h e imp o r t e d p r o d u c t o r ig in a t e d f r o IT t D O W Ch e mic a l C o o f U S A，a n d esp e c i a l ly t h e mn t e n t o f a c t i v e C 矾 A i s o v e r 6 9 5 t h e r e s id ILle o f e p l e h lo r o h y d r i n a nd o ：) r st ent o f DC P i s lo we r t h a n 5 p p m a n d 1 5 p p m r esp e c t i v e l y Th e r e a c t io n e f f ic ie n c y a n d a p p l i c a t i o n e ffe c t o f t his p r o d u c t a r e a b s o l u t e ly i d e n t i c a l t o t hat o f t h e i mpo rte d o n e wh e n CHP T