番荔枝内酯结构类型及化学成分研究进展.pdf

2 0 1 1 年 第0 4 期 ( 总第2 5 4 期) 吉 林 农 业 J I LI N AGRI CUL TURAL NO 0 4， 2 01 l ( C u mu l a t i v e t y NO 2 5 4 ) 番荔枝内酯结构类型及化学成分研究进展 陈 锴 ，张晶 ( 吉林 农业 大 学中药 材 学院 ，吉林长春1 3 0 1 1 8 ) 摘要：简述 了番荔枝 内酯的结构类型特点，分析 了Y 一 内酯环、四氢呋喃环、碳链与环上侧链的关系及光谱 学特征，另外，文章还 对国内近1 0 年来番荔枝 内酯化学成分的研 究进展进行综述。 关键词：番荔枝 内酯：构效关系；化学成分：国内研 究概况 中图分类号： $ 6 6 7 9 文献标识码：A 文章编号 ：1 6 7 4 0 4 3 2( 2 0 1 1 )一 0 4 0 3 0 5 3 番荔枝 内酯类化合物通常被称为a n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n 或 a n n o n a c e o us p ol y k e t i d e， 中文 也 称 为 番 荔 ( 枝 ) 素 、 番 荔 枝皂 素或 番荔枝 乙酰 甙元 等 。绝大 部 分番荔 枝 内酯来 源 于番 荔枝科 的番荔 枝属 ( A n n o n a )、紫玉 盘属( U v a r i a )、哥纳 香 属 ( Go ni O t h a 1 a m uS ) 、暗 罗 属( P o 1 y a 1 t h i a ) 、 泡 泡 树 属 ( A s i m i n a )等植物。而含有番荔枝 内酯类化合物最多 、得到国 内外学者关注的是番荔枝属 。番荔枝 内酯具有杀虫、抗微生物、 抑制 肿 瘤 细 胞生 长 等 作用 ，其 中抗 肿 瘤 作 用最 为显 著 。 自上 个 世 纪8 0 年代 至今 ，对于番荔枝 内酯 类化合物的研究一直 在深入 ， 有望成为新一类天然抗肿瘤新药。 1番荔枝 内酯的结 构特点 和类型 番 荔 枝 内酯 是 一 类 含 有 四 氢 呋 喃 环( T H F) 的 长 碳 链 脂 肪 内酯类 化 合 物 ，其 基 本 化 学 结 构 为 3 5 3 7 个碳 原子 构 成 的化 学 骨 架，分子 中含有0 3 个四氢 呋喃环( T H F )，末端有1 个 甲基取代 或经重排 的 Y一 内酯环和2 条连接 这些部分的长烷基直链 ，在长 脂肪链上通常含 一些立体化学 多变 的含氧官能 团 ( 如 羟基 、乙 酰氧基 、酮氧基 )或双键等 。另外 ， 已发现少量 的四氢毗喃环 ( T H P)、 无 T H F 或 T H P 环 的 化 合 物 I 。 J 。 这类 化 合 物 分 子 中 通 常 有多个手性碳原子 ，立体 结构 比较 复杂 ，且多为蜡状物。番荔枝 内酯独特 的化 学结构和较强 的抗肿瘤 活性 ，引起世 界上药学家 的广泛关注。 目前 ，常见的结构类 型划分方法是根据四氢呋喃环 的数 目、排列方式及羟基位置，可将番荔枝 内酯分为 ：无T H F 型 ( 分为环氧丙烷型番荔枝 内酯和直线型番荔枝 内酯 )、单T H F 型 ( 主要变化表现在 含氧官能 团的数 目和位置 、碳链 的长度 、末 端 Y 一 内酯环的类 型)邻双T H F 型、间双T H F 型 ( 几乎都是3 7 个碳 原 子 ，但 末 端 内 酯 类 型 和 取 代 羟 基 数 目位 置 有 所 不 同 ) 、 邻 三 T H F 型 和 非 典 型 的 番 荔 枝 内酯 6 类 。 目前 ，分 离 得 到 的 番 荔 枝 内 酯类 化合 物 以邻 双 T H F 环 、 单T H F 环 型 、 间 双 T H F 环 型居 多 ，其 中 又以邻双T H F 环型分子数 目最多，第一个 分离得到 的番荔枝 内酯 U v a r i C i n 就属 于这 种 类 型 。 还有 根 据 Y一内酯 环上 的含 氧 官 能 团 的特征可分为4 种类型 ，但不常用 。 1 1不含T H F 环型番荔枝内酯番荔枝内酯 这种 类型 的A A S 不 多，各 国学者认 为这种类型 的 内酯 是后 面4 类 内酯 的生源合成前体或代谢产物 。其结构特点是 ：不含有 T H F 环 ，一条长碳链连接 一个 Y 内酯环 ，其碳 的数 目较少 ，结 构相 对 简 单 。 1 2 单T H F 环型番荔枝内酯 这种类型的番荔枝 内酯 的化学结构特 点为：只含有一个T H F 环，主要的变化在于所含官能团的数 目、位置、碳氢链的长度、 末 端 Y一 丁 内酯 的类 型 等 。其 相 对 构 型 主 要 有 3 种 ： 苏 反 苏 ， 苏 反 赤 和 苏 顺 苏 。 1 3邻双T H F 环型番荔枝内酯 此 类 化 合 物 是 从 番 荔枝 植 物 中分 离得 到最 多的 ，含 有 的2 个 T H F 环，处于相对位置 ，碳的数 目、羟基的位置、末端 内酯 的类 型 以及取代基 的立 体化学结构则有所不 同。邻双型番荔枝 内酯 有2 个T H F 主要有4 种不同构型，即：苏 反 赤 ； t 苏，苏 反 苏 反 苏 ，苏 顺 苏 ll 赤，苏 反 苏 反 赤。之后 ，又发现3 中 新的构型：苏 反 苏 顺 赤，苏 颐 苏 顺 苏和 苏 反 赤 反 苏 。 1 4间双T H F 环型番荔枝内酯 与邻双T H F 环型番荔枝 内酯相 比较，此类型番荔枝内酯也是 分 离 得 到 较 多 的 ，这 类 化 合物 的 分 子特 点 是 2 个 T H F 环 之 间 是 一 个四碳链 ，其 中1 个T H F 环两侧均有 1 个羟基 ，另一个则只在2 个 T H F 环之 间的一侧有 1 个相邻 的羟基 ，都 是3 7 碳分子 ，末端有相 同 内酯类 型。 目前 ，这种类型的番荔枝内酯有5 种平面结构 ，变 化在于分子立体化学结构不 同，即：赤一 苏 反 苏，苏一 苏 顺 赤，苏一 赤 反 苏，苏 苏 反 苏和苏一 苏 反 赤。 2光谱学 特征 u V ：番荔枝 内酯含有一个 a， B一 不饱和 内酯环，其吸收在 2 0 8 2 2 0 n m ( 有时候 因溶剂而略显不同)。 I R ：羟基的宽带吸收在3 4 0 0 c m 一 ，五元不饱和 内酯环的羰基 碳 在 1 7 5 0 c m 。 M S ：E I M s 一般不出现分子离子峰，分子量需要F A B - M S 来确 定 。 1 H N M R ： 番 荔 枝 内 酯类 化 合 物 都 具 有 一 个 3 5 或 3 7 个 碳 原 子 的长链状 基本骨架 ，在 H N M R 中，末端的C 一 3 2 或3 4 位 的甲基质子 出现在 5 0 8 8( t ，J = 6 8 H z )。大量 的亚 甲基质子信号堆积在 5 1 2 0 1 6 0 处；在 5 3 3 0 3 9 O 范围 内一般有连氧碳上的质子 信号。 C N M R： 相 应 的 ， 在 l C N M R中 ，C 一3 2 3 4出现 在 6 1 4 0 ， 大 量 的 亚 甲基 碳 信 号 出现 在 5 2 2 O 一 4 0 0 处 ，连 氧 碳 信 号 出 现 在 5 5 6 O - 8 4 0 ，4 位 的羟基 碳在 6 6 9 0 处 ，3 4 3 6 位 的碳在 5 7 7 0，T H F B 位 若 无 羟 基 ，则 该 碳 出现 在 6 7 9 0。大 多 数番 荔 枝 内酯 化 合 物 在 6 1 31 0 ， l 51 0 处 出 现 Y一内酯 环 C 一2 位 和 C 一3 3 3 5 位 的 碳 信 号 。 内 酯 环 的羰 基 碳 一 般 出 现 在 6 1 7 2 0 左 右 。 J I L I N A G R I C U L T U R A L 3 05 3番荔枝 内酯构效 关系研究 番荔枝 内酯的四氢呋喃环( T H F )结构是抗癌所必需的基本 结构 ，而 Y一 内酯环也是番荔枝 内酯的普遍结构特征 ，为其抗癌 所 必 需 的活 性 结构之 一 ，能够 影 响其 抗 肿瘤 作 用 的有 以下 几种 情 况 ： 3 1四氢 呋喃环 ( T H F ) 具有邻双四氢呋喃环 ( T H F )结构的番荔枝内酯类化合物活 性较强，而具有非邻双 四氢呋喃环 ( T I f F )结构 的活性要强于具 有单四氢呋哺环 ( T if F )结构的化合物，且他们的活性都强于无 四氢呋喃环( T H F )类的化合物 。 3 2 Y一内酯环结构及碳链长度 n， 1 3 不饱和一Y 内酯环是抗肿瘤所需的活性结构， Y一 内 酯环邻羟基的单双四氢呋喃环之间的距离与番荔枝 内酯化合物 的 细胞毒 活性 强弱和选择性是密不可分 的，一般认为1 3 个碳 原子 的空间是较合适 的，在结构特 征相同的情况 下，c 一 3 5 型 的番荔 枝 内酯较C - 3 7 型 的活性高 ，研究发现 ，碳链上c 一 4 和C 一 1 O 位羟基 并不是番荔枝 内酯活性表达的必要基团 J 。 3 3羟基的位置和数量 番荔枝 内酯如果有2 个羟基在T H F 环的侧面，第3 个羟基在烷 基链的任一位置时均可 以提供适 宜位置和极性 ，但是具有4 个以 上羟基的番荔枝内酯的抑制能力会急剧下降，因此 ，碳链上极性 基 团过多会 降低化合物 的活性。碳链上c 一 4 和c 一 1 O 位并不是番荔 枝 内酯活性表达的必须基团，羟基 官能团被酮基取代后抗肿瘤活 性减弱 。 另外，四氢吡喃环 ( T H P ) 番荔枝内酯类化合物与四氢呋喃环 ( T H F ) 番荔枝内酯类化合物具有同样的抗肿瘤活性和作用机理 。 4番荔枝内酯化合物近1 0 年来国内研究概况 番荔枝 内酯主要存在于番荔枝科植物 的种子、叶片、树皮 以及茎根 ，其中有近四分之三 的番荔枝 内酯是从种子中分离得到 的 。下面简述 国内近 1 O 多年来从番荔枝科几个属植物 中分离得 到番荔枝 内酯。 4 1番荔枝属 ( A n n o n a ) 全世界约有1 2 0 个种 ，大部分产于南美 ，我 国栽培有5 种 ， 分别为：圆滑番荔枝 ( A g l a b r a ) 、刺果番荔枝 ( A m u r i c a t a ) 、 番荔枝 ( A s q u a m o s a ) 、牛心番荔枝 ( A r e t i c u l a t e )和毛叶番 荔枝( A c h e r i m o l i a )，其中 ，对前三个种 的研究较多。近年 来，山地番荔枝 ( A m o t a n a ) 也见于我 国西南部地区栽培 ，也有 较多的研究报道。 4 1 1 圆滑番 荔枝圆滑 番荔 枝 ( A g 1 a b r a ) 又 叫光 叶番 荔 枝 ， 目前 从 该植 物 中 已经 分 离鉴 定 出近 5 0 个 番 荔 枝 内酯 。 其 中2 0 O 0 年 以后 的研 究报道 有 ：L i u x x 从 叶子 的醇提 部 分 中分离 并鉴 定 出2 个 新 的邻位 双 四氢呋 喃 型番 荔枝 内酯 ： 6 一 O H d e s a c e t y l u v a r i c i n 和6 一 O H 一 4 一 d e o x y s q u a m 0 t a c i n 。余 竟光等 从海南 产圆 滑番 荔枝种 子的 己烷 提取 物 中分 离得到 】 4 个番荔枝 内酯 ，其 中g l a b r e n e i n A 、g l a b r e n c i n 是新化 合物 ，b u l 1 a t e n c i n 、u v a r i a m i c i n I 、u v a r i a m i c i n I I 、 uvaria mi ci nIII、 reti cal atain 一1、 4一deoxyasi mi ci n、 b u 1 l a t a c i n 、m o t r i l i n 则是该植物首次报告的成分 。李祥等 从番荔枝种子提取物 的石油醚层分离得到4 个番荔枝 内酯 ，分别 是 e x p o x y r o l i n B 、n e o d e s a c e t y 1 u v a r i c i n、a n n o n a r e t i c i n 、 m u r i s o l i n 都是首次从该植物 中分离得到。 4 1 2 刺果番荔枝刺果番荔枝 ( A m u r i c a t a ) 又称红毛榴莲 ， 已从该植 物的根 、茎 、叶、种子和树皮 中共分离并鉴定5 O 个具 3 06 J I L I N A G R I C U L T U R A L 有抗肿瘤活性的番荔枝 内酯类化合物 ，其中国 内报道有近3 0 个 。在种子 中分 离得到1 2 种 番荔 枝内酯类 化合物，包括7 种新 的化合物 ( m u r i c i n s A - G ) 。随后 ，从种子分离得 1 m u r i c i n H I ，从 叶子 中分离得 到2 种新 的单一 四氢 呋喃类化 合物c i s c o ro sS O1 o ne、 a n no c at ali n。 4 1 3 山地番 荔枝W a n g L Q “ 从 山地 番荔枝 ( A m o n t a n a ) 的 叶子 ( 中国海南产 )的乙醇提 取部分先后分离得到 ：单一 四氢 呋喃结构 的番荔枝 内酯m o n t a n a c i n s B - E 、异一 番荔枝 内酯、 m o n t a n a c i n G 、 m o n t a n a c i n H J 、 3 4 e p i m o n t a n a c i n H J。 4 1 4 番 荔枝番 荔枝 ( A s q u a m o s a ) 又 叫佛头 果 、释迦 果 。相 对 于其他几个种，番荔枝的研究最受关注 ，迄今从番荔枝中共分离 得N5 1 个番荔枝内酯j 。 4 2紫玉盘属 ( U v a r i a ) 我国有光叶紫玉盘( U b o n i a n a ) 、扣匹( U t o n k i n e n s i s ) 、 乌藤( v a r s u b g l a b r a ) 、乌瘤果紫玉盘( U k w e i c h o w e n s i s ) 、 刺果紫玉盘( U c a l a m i s t r a t a ) 、那大紫玉盘( U m a c c l u r e i ) 、 紫 玉盘( U Il l i C r o c a r p a ) 、黄 花紫玉 盘( U k u r z i i ) 、紫 玉 盘( U m i c r o c a r p a ) 、小 花紫 玉盘( U r u f a ) 和 山椒 子 ( U g r a n d i f l o r a ) 等l 1 种，产于南部和西南部等地区 ，从紫玉盘 属中共分离得 1J 2 5 个番荔枝内酯类成分 。 4 3哥纳香属( G o n i o t h a l a mu s ) 在我国的1 0 个种 中，景洪 哥纳 香 ( G c h e l i e n s i s ) 、田方 骨 ( G d o n n a i e n s i s ) 、哥纳 香 ( G C h i n e n s i s ) 、海南哥纳香 ( G H o w l i ) 是国内学者最为关注 的。 U 2 0 0 0 年，已经从哥纳香属 植物中分N4 9 个番荔枝内酯类化合物 。 4 4 暗罗属 ( P o ( y a l t h i a ) 暗罗属在我国共有 l 7 个种 ，其 中研究较多的为斜脉暗罗， 自郑祥慈、杨仁洲等于 1 9 9 4 年从斜脉暗罗 ( P p l a g i o n e u r a ) 的种 子 中分 离 得 到具 有 C 5 - 0 H 的 四氢 呋 喃 环 型番 荔 枝 内酯 p l a g i o n i c i n A 后，对于暗罗属植物的研究主要都是生物碱和倍 半萜等化合物 。 整体来说 ，近l 0 年分离得到的番荔枝 内酯化合物 的数量有 所下降。随着 对肿 瘤发病机理和此类化合物作用机理 的深入研 究 ，此 类化 合物 具 有较 好 的新 药研 发潜 力 。 参考文献 1 Z a f r a P o 1 o M C G o n z a l e z M C ， e t a 1 A c e t o g e n i n s f ro m A nno nac eae ，i nhi bit o ts of mit oc ho nd rial Com pl ex I J P h y t o c h e m i s t r y ， 1 9 9 6 ， 4 2 ( 2 ) ： 2 5 3 2 7 1 2 Z af r a Po 1 o M C ， Fi g a d er e B， e t a1 N a t u ra 1 a cet o ge ni ns f r om An non ac ea e，s y nt hesi s a nd mec h ani s ms o f a c t i o n J P h y t o c b e m i s t r y ， 1 9 9 8 ， 4 8( 7 ) ： 1 0 8 7 - 1 1 1 7 3 A l a l i F Q ， L i u X X ， e t a 1 A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s： r e c e n t p r o g r e s s J J N a t P r o d ， 1 9 9 9 ， 6 2 ( 3 ) ： 5 0 4 - 5 4 0 4 T o r m o J R ， G al l a r d o T ， et a 1 S p e ci fi c i nteractions of ami notetr ahYd rofuran annonace oas a cet o ge ni ns as i n hi bi t or s of mi r o Ch on dri a l c o mpl e x I J C h e m i c o B i o i o gi c a l I n t e r a c t i o n s ， 1 9 9 9 ， 1 2 2 ( 3 ) ： 1 7 卜 1 83 5 J Li u X X ， P i l a r i n o u E ， e t a 1 T w o n o v e 1 bi o a c t i y e a d j a c e n t b i s T H F a c e t o g e n l n s f r o m t h e 1 e a v e s o f A n n o n a g l a b r a J N a t u r a l P r o d u c t L e t t e r s ， 2 0 0 0 ， 1 4 ( 4 ) ： 2 5 5 - 2 6 3 ( 下转3 0 9 页 ) P o s se s s i n g a Bi s t et ra h y d ro f u r a n Ri ng J J N at P r o d ， 2 0 0 5 ， 6 8( 2 )： 1 9 4 1 9 7 1 6 赵 昌林， 张欣婷， 于哲， 等 番荔枝 内酯的抗癌研 究 J 长春中医药大学学报， 2 0 1 0 ， 2 6 ( 1 ) ， 4 一 l 1 6 1 7 Ho PP D C， A1 a1i FQ， Gu Z M，et a1T hr e e ne w bi o a c ti ve bi s a d J a c e nt T H F r i n g a c e t og e n i n s f r o m t h e b a r k o f A n i l o n fl s q u a mo s a J Bi o or g m e d C h e m ， 1 9 9 8 ， 6( 5 ) ： 5 6 9 5 7 5 1 8 j L i u X X ， Al al i F Q， Mc l a u j h 1 i n J L， e t a1 T w o bi oactiVe monotet rahYdrof uran acetogeni ns A and B ， f r o m A n n o n a g l a b r a J P h y t o c h e mi s t r y ， 1 9 9 9 ， 5 0( 5 ) ： 8 1 5 821 1 9 陈孝银， 周 光雄， 赵 昌林， 等 番荔枝 内酯单体D e s a c e t y l u v a r i c i n 对肝癌细胞株 生 长和凋亡的影响 J 中山 大学 学报 ，2 0 0 7 ， 2 8( 3 )： 2 5 4 - 2 5 7 2 0 符 立 梧 ， 杨 安 奎 ， 潘启 超 ， 等 番 荔枝 内酯 克服 肿 瘤 多药 抗 药性作用及机制 J 中国新 药杂志， 1 9 9 9 ， 8 ( 5 ) ： 3 1 2 3 1 5 2 1 符立梧， 潘启超， 陈文森， 等 阿蒂莫耶番荔枝总 内酯体 外 抗 肿 瘤作 用 J 癌 症，1 9 9 7 ， 1 6( 6 )： 4 0 9 41 0 2 2 杨早 番 荔枝科植物抗肿瘤作 用研 究概况 J 安 徽医 药 ， 2 0 0 5 ， 9( 7 )： 4 8 4 4 8 5 2 3 钟利， 搂丽广， 胥 彬 番 荔枝科植物抗癌活性成 分研 究 的新 结果 J 肿 瘤， 2 0 0 3 ， 2 3( 2 )： 1 6 2 1 6 3 2 4 符立 梧 ， 何 丽容 ， 梁 永 钜， 等 番荔 枝 内 酯单体 8 9 2 2 实验 治疗K B v 2 O 0 及K B 细胞移植瘤的作 用 J 药学学报， 2 0 0 3 ， 3 8 ( 8 ) ： 5 6 5 5 7 0 2 5 徐 志 防， 魏 孝 义， 谢 海辉 ， 等 番 荔枝 内酯 类化 合物 对 肝 细胞耗氧呼吸的抑制作 用及其构效关 系 J 药学学报， 2 0 0 2 ， 3 7 ( 1 0 ) ： 8 1 8 8 2 0 1 2 6 J M o r re D J ， d e C a b o R ， F a r1 e Y C ， et a 1 M o d e of acti on of bul1 ataci na pot ent antitumor ac etogeni n：i nhibiti on of NADH oxid as e activi ty of H e 1 a a n d H L 一 6 0 ， b u t n o t l i v e r ， P l a s m a m e m b r a n e s J L i f e S c i ， 1 9 9 5 ， 5 6( 5 )： 3 4 3 3 4 8 2 7 黄 国瑞 番荔枝内酯类似物A A 0 0 5 选择性诱导癌细胞死 亡机制的研究 D 上海 ： 中国科 学院研 究生院， 2 0 0 7 作者 简 介： 李 雯敏 ， 吉林 农业 大学 中药材 学院 在读研 究 生 ，研 究方 向 ：天 然 产物 开 发 。 ( 上 - 3 0 6 页 ) 6 孙 兰， 朱 久 香， 等圆滑 番 荔枝 种 子 的 化 学成 分研 究 J 药 学 学报 ， 2 0 0 3 ， 3 8( 1 ) ： 3 2 3 6 7 陈晓灵， 李祥等 光叶番荔枝种子 的化 学成 分 J 中国 天 然药 物 ， 2 0 0 6 ， 4( 3 )： 1 9 5 一l 9 7 8 成 翠 兰 刺 果 番 荔 枝 的 化