非抗心律失常药物的致心律失常作用.ppt

非抗心律失常药物的致 心律失常作用,葛郁芝 江西省心血管病研究所 Northwestern Medical University Chicago IL1,抗心律失常药物抗心律失常作用 抗心律失常药物的致心律失常作用 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 非抗心律失常药物的致心律失常作用,主要内容,第一部分 致心律失常药物分类及机制 第二部分 促心律失常发生的辅助因素 第三部分 所致心律失常的预防及处理,第一部分 致心律失常药物分类及机制,主要分类,1 抗微生物药物 2 抗组胺药物 3 抗精神病药物 4 抗抑郁药物 5 抗惊厥药物 6 抗肿瘤药物 7 胃肠道药物 8 非抗心律失常的心血管药物,抗微生物药物,大环内酯类,抗微生物 药物,喹诺酮类,抗疟药物,唑类抗真菌药物,大环内酯类,红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,吉他霉素,螺旋霉素,红霉素的心脏毒性占其不良反应的12. 9%，以5888岁的老年人为主，且女性患者明显偏多，约占2 /3。,红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速(Tdp) ，另外亦可见窦性心动过速、ST段改变、T波低平和倒置、QRS波低电压、房性早搏、室性早搏、度房室传导阻滞、多形性期前收缩、QT间期延长等。,所致心律失常,造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细 胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程,造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细 胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程,机制（1）,触发活动,Early Afterdepolarization,机制（2）,Ca2+超载,脂质过氧化,心肌损害,喹诺酮类,主要引起QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin) 因严重心律失常而停用。,喹诺酮类药物,（-）,机制1,机制2,拓扑异构酶=细菌脱氧核糖核酸旋转酶,干扰,螯合,QT间期延长,机制3,组胺释放,喹诺酮类,对Ikr的阻滞程度以IC50的数值表示强度 ,从大到小依次为:,司帕沙星18mol/L,格帕沙星50mol/L,莫西沙星129mol/L,加替沙星130mol/L,左氧氟沙星915mol/L,环丙沙星966mol/L,氧氟沙星1420mol/L,氨基,甲基,氢质子,QTc延长14 ms,QTc延长11 ms,QTc延长3 ms,抗疟药物,喷他脒,奎宁,氯喹,干扰,QT间期延长,TDP,HERG基因,Ikr,唑类抗真菌药物,氟康唑,酮康唑,伊曲康唑,导致心律失常： QT间期延长 Tdp 室性心动过速,抗组胺药物,到2004年4月止，全球因服用AST致心源性死亡者已有25例,过量服用AS T,室性早搏 QT间期延长 窦性心动过缓伴心律不齐 窦房和房室传导阻滞 窦性停搏 Tdp,机 制,Ikr,阿司咪唑-Des-(-) Ikr,阻滞,抗精神病药物,主要包含,氯氮平,氯丙嗪,利培酮,硫利达嗪,舍吲哚,马普替林,氟哌啶醇,氟哌利多,氟奋乃静,喹硫平,窦性心律失常最常见(61.49%；ST-T改变40.37%) 传导阻滞(6.83%) , 不完全右,AVB, 室早、Q-T延长及左室高电压等。,致心律失常,机 制（1）,促进,窦性心动过速,药物,降低冠状动脉血流量,抑制植物神经中枢造成低血压,窦性心动过速,ST-T改变,机 制（2）,机 制（3）,抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶系,尿中钠镁排泄增多，体内钠镁摄取减少,钠镁的变化可能导致QT间期延长以及传导阻滞的产生,制Na + -K+ ATP酶，阻止K+进入心肌细胞，导致细胞内低K+,诱导心律失常,机 制（4）,猝死,HERG编码IKr电流,抗抑郁药物,多塞平,阿米替林,氟西汀,地昔帕明,丙米嗪,帕罗西汀,舍曲林,文拉法辛,三环类药物,非三环类药物,分 类,所致心律失常,窦性心动过速 T波的改变 QT间期延长 Tdp的产生 窦性心动过缓 传导阻滞,文法拉辛,机 制,阿米替林和氟西汀,增强,Brugada心电图改变,机 制,缩短动作电位时程,阿米替林和丙米嗪,机 制,阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素,TDP,抗惊厥药物,治疗剂量的卡马西平,延长心肌传导纤维的APD 延长房室传导,非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延长QT间期，诱导Tdp发生，可能与抑制IKr电流有关,抗肿瘤药物,三氧化二砷,他莫昔芬,增加,QRS波增宽 QT间期延长 ST段压低 T波扁平 多源性室速,QT间期延长 诱导Tdp,干扰HERG通道转录后蛋白加工, 减少IKr在心肌细胞膜表达的密度,胃肠道药物,西沙必利,胆碱分泌增多,Tdp,奥美拉唑有引起AVB报道，与Iks电流的抑制有关,窦房结功能低下者应用甲氧氯普胺(metoclopramide)出现室性逸搏，通过中枢和外周抗多巴胺-致乙酰胆碱相对亢进，抑制窦房结功能和AVB的作用。,多潘立酮(domperidone)和奥曲肽(octreotide)都报道过致心律失常作用。,其他胃肠道药物致心律失常,非抗心律失常的心血管药物,抗心绞痛药：苄普地尔、普罗布考 抗高血压药：尼卡地平，贝那普利、氯沙坦 利尿剂：氢氯噻嗪、吲哒帕胺、呋噻米,主要分类,所致心律失常,普罗布考、尼卡地平：早搏或缓慢心律 贝那普利：度房室传导阻滞 氯沙坦：严重心动过缓(可能与高钾对窦房结和房室结K+通道的抑制有关),第二部分 促心律失常发生的辅助因素,电解质紊乱 性别 心动过缓 心肌肥大 心力衰竭 低温 甲状腺功能低下 禁食 交感神经的激活 超钙负荷 复极储备的减弱,主要因素,低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子： 细胞外低钾可降低IKr的快速失活过程，增加药物对IKr的阻断，推测与QT间期延长有关。 无论是生理，还是有心脏疾病或无症状的钾通道遗传缺陷的情况下，延长心室复极药物的女性病人比男性更易发生Tdp。,电解质紊乱,心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位(HERG, KvLQT1,minK,MiRPl )导致IKr和IKs电流密度的降低，从而降低复极储备、增加APD和不应期延长的空间不均一性以及发生心律失常的危险性。,心肌肥厚、心衰,药物清除的影响,联合用药时，与细胞色素CYP介导的代谢抑制剂的药代动力学相互作用引起的药物清除率下降，可显著地促进某些药物的这种致心律失常的发生，并呈浓度依赖性。 个体对药物代谢能力的特异性、肝或肾功能不全均可影响药物的代谢或清除，大大提高血药浓度，使本身致心律失常作用较弱的药物的致心律失常作用增加，导致不良反应发生,心肌动作电位与心交感神经有关，在引起肾上腺素能神经激活的病理生理条件下，可增加单相APD和延长QT间期，此时若服用IKr阻断剂后，更可增加心内、外膜IKs电流，延长跨膜复极过程，QT间期的延长。,神经递质系统的影响,第三部分 所致心律失常的预防及处理,1 及时停用药物 2 纠正电解质紊乱 3 定期心电图监测 4 心律失常时的紧急治疗 5 辅助药物,及时停用药物,有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物 无器质性心脏病但基础心电图QT间期延长者，应禁用药物 肝肾功能低下者，因药物的代谢和排泄受影响，增加心律失常发生率，减少用量,纠正电解质紊乱,低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正，并在服药期间定期监测。,定期心电图监测,对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前及服药期间，应定期行心电图监测，尤其当剂量增加或出现头晕等症状时。 注意有无QT间期延长，当QT间期 500ms或比基础值延长60 ms时，应慎用或停用。,心律失常时的紧急治疗,对于窦性心动过缓、传导阻滞和Tdp应立即用异丙肾上腺素治疗，并考虑临时起搏器的植入。 硫酸镁能稳定膜电位、降低后电位，治疗Tdp有效。 磷酸氢钠可通过改变蛋白结合和PH值、或直接影响膜去极化作用而有效治疗三环类抗抑郁药所致的心律失常。 利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵、胺碘酮、美西律等标准抗心律失常药物应考虑治疗适宜的心律失常。,辅助药物,ATP、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，增强心肌抵抗药物的毒性作用，也不失为一种辅助治疗。,结语,全面的QT/QTc研究,目的在于通过测量QT/QTc间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一个药理学作用阈值。当QTc平均效应约为10ms时，作为95%可信区间上限的校正后的阈值水平约为5ms。 确定一个药物是否影响靶患者人群的QT/QTc间期，则将在药物研发的后续阶段进行深入研究。,临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整,； 药物导致的QT/QTc间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用。扭转型室性心动