花生四烯酸及其代谢产物在胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗中的作用.pdf

综述 花 生 四 烯 酸 及 其 代 谢 产 物 在 胰 岛 细 胞 功 能 及 胰 岛 素 抵 抗 中 的 作 用 叶小珍,邵加庆,王 坚 基金项目:江苏省自然科学基金资助项目 (BK2007574) ;南方医科大学南京临床学院南 京军 区 南 京 总 医 院 青 年 基 金 资 助 项 目 (Q2008010) 作者单位:210002江苏省南京市,南方医 科大学南京临床学院南京军区总医院内分泌科 通讯作者邵加庆,江苏省南京 市,南方医科大学南京临床学院南京军区总医 院内分泌科;j q1 【摘要 】 花生四烯酸对胰岛细胞合成及分泌胰岛素的作用是双向的,即生理浓度的花生四烯酸对细胞合成 及分泌胰岛素有促进作用,而超生理浓度的花生四烯酸对 细胞合成及分泌胰岛素起抑制作用。此外,花生四烯酸还 能预防软脂酸和硬脂酸诱导的 细胞毒性作用及胰岛素抵抗,其代谢产物亦能影响胰岛素的合成与分泌。 本文就花生 四烯酸及其代谢产物在胰岛 细胞功能及胰岛素抵抗中的作用进行综述。 【关键词 】 花生四烯酸;代谢产物;胰岛素分泌;胰岛素抵抗;胰岛 细胞功能 【中图分类号 】R 58711 【 文献标识码 】A 【 文章编号 】1007 - 9572(2009)01 - 0160 - 03 Role of Arach idon ic Acid and ItsM etabolites in Islet- cellFunction an d I n sulin Resistance YE Xiao - zhen, SHAO J ia - qing, WANG J ian. Department of Endocrinology, Nanjing General Hospital of Nanjing M ilitary Comm and, Nanjing Clinical Institute of Southern MedicalU niversity, Nan jing210002, China 【Abstract】 Different levels of arachidon ic acid(AA)vary in effecton the islet- cell function.Physiological con2 centration ofAA p romotes insulin biosynthesis or secretion, while the ultra - physiological inhibits it .In addition, AA also p re2 vents the- cell cytotoxicity and insulin resistance induced by palmitic acid (PA) and stearic acid ( S A) ,and its metabolites also influence significantly the synthesis and secretion of insulin . 【Key word】 Arachidonic acid; Metabolites;Insulin secretion;Insulin resistance,Islet- cell function 花生四烯酸 (arachidonic acid, AA) 是5, 8, 11,14 -二十碳四烯酸,属于 脂肪酸的- 6家族,在人体内由油酸转 化而来,是人体必需的游离脂肪酸( free fatty acid,FF A )之一。它通过环氧合酶 ( cyclooxygenase,C OX)、脂氧合 酶( li2 poxygenase, LOX)和P450单加氧酶途径 分别生成前列腺素 (p rostaglandin,PG)、 血栓 烷、白 三烯、环氧 二 十碳三 烯 酸 ( epoxyeicosatrienoics,EETs)等,发挥许 多重要的生理作用。花生四烯酸及其代谢 产物在细胞内可发挥第二信使作用,能增 加细胞内Ca 2 +浓度 ,调节细胞功能,并 参与肿瘤早期的血管形成 1 ;花生四烯 酸能直接激活蛋白激酶C (p r otein kinase C,PKC)和磷脂酶C,也可促进脑细胞 生长发育、舒张血管、激活和抑制血小板 聚集、参与造血和免疫调节、诱导和抵抗 致炎作 用 2、兴奋 子 宫、杀 灭 肿瘤 细 胞 3、调节神经内分泌和促进细胞分裂 等,还能调节血糖和血脂 4 ,预防心血 管疾病。随着对花生四烯酸及其代谢产物 的进一步研究,它们在胰岛 细胞功能 及胰岛素抵抗中的作用越来越受到重视。 不同浓度的花生四烯酸对胰岛细胞可 能有不同的作用,亦可拮抗饱和脂肪酸引 起的胰岛素合成和分泌功能障碍、细胞毒 性作用及胰岛素抵抗。故深入研究花生四 烯酸及其代谢产物对胰岛细胞功能的 作用机制,将为糖尿病的治疗提供新的靶 点。 1 花生四烯酸及其代谢产物对胰岛细 胞及其功能的作用 1 花生四烯酸对胰岛细胞及其功能 的作用 潘长玉等 5 通过研究花生四烯 酸对N IT细胞的作用,发现花生四烯 酸浓度 100 mol/L的外源性花生四烯酸通过增加细 胞内的花生四烯酸浓度,亦可引起胰岛 细胞凋亡 6 。同时 ,生理浓度的花生四 烯酸通过开放电压依赖性Ca 2 +通道 ,可 加强Ca 2 + 内流入细胞,增加PKC活 性、胞吐作用等Ca 2 +依赖性生理过程而 促进胰岛素分泌,而100mol/L的花生 四烯酸通过抑制Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋 白激酶的活性选择性地抑制葡萄糖刺激的 第2时相胰岛素分泌,不影响第1时相的 胰岛素分泌。这提示不同浓度的花生四烯 酸对胰岛 细胞具有不同的作用,随着 其剂量的增加,逐渐表现出对胰岛细 胞的毒性作用 。 另外, Woolcott等 7认为 花生四烯酸是细胞内Ca 2 +释放通道 Ry2 anod ine受体(RYR)的生理激动剂,通 过激活RYR可以增加 +的释放。 2 等 研究认为花生四烯酸可以调节 胰岛细胞的延迟整流K +通道即 K +的 061 :210002 E - m ail:shao iaho tmail com 1 1 - 1 Ca 2 Ja cobson 8 生物活性,引起鼠/人类离体胰岛 细胞 和胰腺肿瘤-细胞( I N S- 1)的延迟整 流K +通道电流的高峰传导减少 ,K +通道 被阻断,导致葡萄糖诱导的Ca 2 +水平的 波动频率显著增加,使Ca 2 +进入细胞 , 从而促 进胰岛 素分 泌。然 而,Talukdar 等 9却认为花生四烯酸通过刺激 p38促分 裂原活化蛋 白激酶(mitogen - activated protein kinase, MAPK)通路抑制葡萄糖 - 6 -磷酸脱氢酶(glucose - 6 - phosphate dehydr ogenase,G6PD )的胰岛素诱导作 用,从而使胰岛素信号转导受抑制,胰岛 素分泌减少。 花生四烯酸对软脂酸 (palmic acid, PA)或硬脂酸 (stearic acid, S A)诱导 的细胞毒性作用亦具有拮抗作用。首 先,通过上调胰十二指肠同源盒基因转录 因子- 1(pancreas duodenum homeobox - 1,PDX - 1 )和葡萄糖激酶基因的表达, 花生四烯酸可能具有拮抗PA或S A诱导 的胰岛细胞胰岛素分泌下降的作用。 其中PDX - 1是在胰岛和细胞表达的 一种转录因子,通过上调葡萄糖转运子- 2(GLUT - 2)和葡萄糖激酶基因的表 达,可增强细胞分泌胰岛素的功能。 葡萄糖激酶则为葡萄糖介导的胰岛 细 胞分泌胰岛素的关键酶,通过其活性的增 加或降低可调控 细胞分泌胰岛素的功 能。研究证实PA或SA可时间-剂量依 赖性地降低PDX - 1 mRNA及其蛋白的表 达,而把P A与细胞孵育48 h后,用 Northern blot和Western blot方法检测葡萄 糖激酶基因的表达,结果亦证实葡萄糖激 酶基因和蛋白表达均减少,而花生四烯酸 能够上调PDX - 1和葡萄糖激酶基因的表 达,拮抗PA和S A诱导的葡萄糖激酶和 PDX - 1基因表达的降低,从而发挥对胰 岛细胞的保护作用 5 。 再者, Dixon等 10研究发现高浓度的 PA使胰岛细胞凋亡增加的同时,亦引 起葡萄糖和L -丙氨酸的利用及NO、氨 离子 (NH + 4 )的产生显著增加,抑制胰 岛素的分泌,而花生四烯酸具有拮抗上述 反应的作用。 其中糖代谢的增加可能是由 于PA激活己糖激酶所致,而花生四烯酸 可抑制许多编码蛋白质的基因包括葡萄糖 激酶、乙酰羧基酶、 脂酰去 饱和 酶的表达。花生 四烯酸 显著降 低 BRI NBD细胞的L丙氨酸和葡萄糖 的利用,显示其具有下调营养运输和新陈 代谢的功能。随着PA在1111 mmol/L血 糖中诱导的葡萄糖利用的增加,NO及 NH + 4的产生亦增加,可能与谷氨酸脱氢 酶的抑制有关,而其产生增加后通过减少 嘧啶核苷酸可抑制胰岛素分泌。相反,花 生四烯酸通过减弱谷氨酰基的葡萄糖调控 作用,激活谷氨酸脱氢酶,增加胰岛素分 泌。另外,花生四烯酸通过刺激高血糖浓 度下的尿素合成可减少NO的产生。总 之,适当浓度的花生四烯酸可能通过调节 葡萄糖和丙氨酸代谢及NH + 4 和NO的产 生,保护细胞免受PA诱导的细胞凋亡 和胰岛素分泌障碍。 112 花生四烯酸代谢产物对胰岛细胞 及其功能的作用 Persaud等 11利用 RT - PCR技术证实人类胰岛细胞表达磷脂 酶A2、COX - 1、COX - 2、5 - LOX和12 - LOX,而不表达COX - 3和15 - LOX。 花生四烯酸脂氧合酶通路的主要代谢物 12 -羟二十四碳四烯酸 (12 - hydroxyei2 co satetraenoic acid, 12 - HETE)可以显著 引起胰岛细胞凋亡。而脂氧合酶抑制 剂去甲二氢愈创木酸 (nordihydr oguaiaret2 ic acid, NDGA)可以保护胰岛细胞免受 氧化亚氮介导的细胞溶解,减少细胞凋 亡;能抑制葡萄糖刺激的 细胞胰岛素 分泌功 能的减弱;抑制因cAMP增加、 PG合成减少以及D860而引起的 细胞 胰岛素分泌反应的下降。提示脂氧合酶代 谢产物对胰岛细胞的兴奋-分泌耦联 过程有抑制作用 5 。然而 ,环氧合酶代 谢产物对胰岛功能的作用似乎与脂氧合酶 代谢产物相反。Persaud等 11研究显 示 PGE2 (1mol/L)不能抑制胰岛素分泌, 相反对胰岛素分泌具有显著的刺激作用; 人类胰岛含有前列腺素E受体(Pr o sta2 glandin E recep tors,EP) ,包括EP3和 EP1受体,PGE2通过激活EP3受体可显 著抑制AMP的产生,通过EP1受体增加 细胞内的Ca 2 +浓度 ,促进胰岛素分泌。 Papadimitriou等 12 研究发现 PGE可抵抗 四氧嘧啶诱导的鼠胰岛素瘤(R I N)细胞 的凋亡;而选择性COX - 2抑制剂NS - 398 (10100mol/L)可促进细胞凋亡, 外源性PGE2(012510mol/L )却呈 剂量依赖性地减少NS3所诱导的细 胞凋亡。D 3 认为糖尿病是一个全身性 的慢性炎症性疾病,花生四烯酸及其代谢 产物包括PGE1、前列环素等可以抑制炎 症,有利于糖尿病的预防及治疗。 另外,研究显示在人和大鼠的胰岛 细胞 上 存 在 细 胞 色 素P450单 氧 化 酶 (CYP2J2 /3),细胞能产生细胞色素P450 单 氧 化 酶 产 物 环 氧 二 十 碳 烯 酸 (EETs) 5。其中小剂量的 5,6- EETs 能刺激胰岛素的分泌,而8- 11,12- 14,15- EETs能刺激胰高血糖素的分 泌。EETs对Ca 2 +内流进入细胞内起调节 和激活的作用,使细胞内Ca 2 +浓度升高 , 促进胰岛素分泌,所以EETs在胰岛 细 胞的兴奋-分泌耦联过程中具有重要的生 理作用 5 。Shar oyko等14 研究发现咪唑 啉衍生物BL11282通过花生四烯酸及其 细胞色素P450通路产生的代谢物增强葡萄 糖刺激的胰岛素分泌作用,而不依赖细胞 内游离Ca 2 +浓度的变化。 2 花生四烯酸及其代谢产物与胰岛素抵 抗 Fukuchi等 15 研究提示花生四烯酸与 早期胰岛素抵抗的发生、发展密切相关 。 血花生四烯酸浓度降低是胰岛素抵抗发生 的早期事件,研究发现2型糖尿病患者血 花生四烯酸浓度显著降低,添加适当剂量 的花生四烯酸能维持细胞膜上的花生四烯 酸浓度及细胞膜的完整性和正常的信号转 导功能 16 。Kusunoki等17亦发现花生四 烯酸与胰岛素抵抗指数(HOMA - R)相 关,适当增加花生四烯酸的摄入有利于2 型糖尿病患者的健康。 也有研究发现健康 儿童脂肪组织中花生四烯酸的含量与胰岛 素抵抗相关 18。Okada等19 认为花生四 烯酸的产生与- 6去饱和酶的激活有关, 其含量的多少反应胰岛素的敏感性。Du 等 20研究证实高浓度 PA能显著增加细胞 内糖原合酶( Glycogen synthase,GS)的 磷酸化水平,降低蛋白激酶B(p r otein kinaseB,PKB)的磷酸化水平,使PKB、 GS活性降低,抑制糖原合成,产生胰岛 素抵抗。吴勉云等 21 研究显示花生四烯 酸 (20mol/L)能显著预防PA引起的 HepG2细胞胰岛素抵抗,在PK B、糖原 合成酶激酶- 3 ( Glycogen synthase kinase, GSK)水平上维持250mol/L软脂酸孵 育HepG2细胞的胰岛素信号传递。夏炎 枝等 的实验显示 ,当花生四烯酸高于 生理浓度倍时 ( L),花生四 烯酸能促进G细胞对葡萄糖的摄取, 161 - CoA- CoA -11- -98 as 1 22 2020mol/ Hep 2 增加细胞内糖原的合成, Western印迹也 证实花生四烯酸能增加信号通路中关键分 子PKB和GSK活性,表明花生四烯酸对 PA引起的胰岛素抵抗有防治作用。Wu 等 23发现花生四烯酸可以显著预防高脂 饮食所诱导的小鼠早期胰岛素抵抗。Gal2 gani等 24则发现在健康女性中 ,血花生 四烯酸水平通过影响胰岛素刺激的葡萄糖 摄取而预防饱和脂肪酸所致的胰岛素抵 抗。然而, W illiams等 25却得出相反的结 论,认为花生四烯酸作为一系列炎性递质 的前体物质,可能诱导胰岛素抵抗的发 展。他们发现脂肪组织中花生四烯酸的含 量与代谢综合征的发生密切相关,其含量 越高,代谢综合征发生的危险性越高,且 与腹型肥胖、 高三酰甘油血症、高空腹血 糖及高血压独立相关。 关于花生四烯酸及其代谢产物与胰岛 功能、胰岛素抵抗的关系,目前国内研究 较少。对糖尿病患者适当增加花生四烯酸 的摄入比例可能具有减轻胰岛细胞的 脂毒性、减少脂性凋亡和胰岛素抵抗的作 用;但花生四烯酸的比例增加过多,非但 无益,还会加重细胞的脂毒性和脂性 凋亡。继续深入探讨花生四烯酸及其代谢 产物在胰岛功能和胰岛素抵抗中的作用及 机制,可能为2型糖尿病的治疗提供新的 靶点。 参考文献 1 Pla AF,Grange C,Antoniotti S,et al . 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