谢雯：护肝治疗药物的优化选择.ppt

肝病治疗药物的优化选择,北京地坛医院 谢雯,要点,肝内胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制 保肝药物的优化选择方案 临床上常见的几种保肝药物 思美泰多重作用机制，全面保护肝细胞,慢性乙型肝炎防治指南,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 (-2，II-3) 联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是 ALT 水平 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗 对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 不宜同时应用多种抗炎保肝药物,微管道：相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的 0.5 1 m 微绒毛：肝细胞毛细胆管面，突入管腔 相邻肝细胞膜形成由紧密连接, 桥粒组成的连接复合体, 封闭毛细胆管周围的细胞间隙, 防止胆汁外溢 Hering canal, 卵圆细胞 胆管上皮细胞,胆管的初级结构,胆囊及输胆管道,胆管树内无机械性梗阻时, 胆汁流速减缓, 导致肝脏和血液内胆汁成分以及胆管酶潴留的病理现象 胆汁成分 胆红素, 胆汁酸盐 胆管酶 碱性磷酸酶 (ALP) 谷氨酰转肽酶 (-GT),胆汁淤积 (Cholestasis) 定义,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and Billary System. 9th Edit,1993,肝外胆汁淤积 以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍 肝内胆汁淤积 参与肝内胆汁形成和分泌的单位 肝细胞，胆小管 形态和功能完整性受到破坏 长期肝外胆汁淤积，梗阻未能解除,胆汁淤积 (IHC) 的分类,肝细胞,胆汁,炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素 PSC, PFIC BRIC, ICP 囊性纤维化 PBC 胆石 肿瘤,PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积 BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积 ICP:妊娠肝内胆汁淤积,胆红素的转运代谢,非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白 经 Disse 间隙到肝细胞的微突而被摄取 进入肝细胞后, 由胞质载体蛋白 Y 和 Z 携带运到光面内质网内的线粒体部分 在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化 结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突,多种原因导致肝内胆汁淤积,陈贻胜.中华消化杂志 2000；20（5）：335336,外科手术,全肠外营养,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;,胆汁淤积,许国铭 中华消化杂志 2000；20（5）：336,肝内胆汁淤积形成机制,Hepatic cytokine production in sepsis and extrahepatic bacterial infections,Geier A et al. 2006 Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 574585,Overview of hepatocellular, ductular and ductal levels of cholestasis in extrahepatic bacterial infections and sepsis,Geier A et al. 2006 Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 574585,胆红素升高是胆汁淤积常见的临床特征,胆汁淤积时胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸” 胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等 其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高”,候金林, 黄疸的鉴别诊断,胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤,胆红素,肝损伤,王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制。中国综合临床。2004年8月第20卷第8期 申耀宗 梗阻性黄疸对肝脏的影响 医师进修杂志1997年9月第20卷第9期,胆汁淤积引起肝细胞损伤的关键环节,肝内胆汁淤积通过多种机制引起肝细胞损伤,内毒素导致肝脏损伤 内毒素直接损伤肝细胞 通过激活 Kupffer 细胞、TNF、IL、活性氧自由基损伤肝细胞 肝脏有效血流量减少导致肝脏损伤 细胞骨架受损，血液动力学改变，肝细胞缺血缺氧 ATP 生成减少，Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞膜流动性受损 氧自由基介导的肝脏损伤 肿瘤坏死因子（TNF）的作用 肝细胞钙稳态失调 引起生物膜结构的破坏 激活Ca+-ATPase ，影响线粒体功能，能量储备耗竭,刘海，临床肝胆病杂志，1996年第12卷第3期,胆汁淤积时的肝脏生化改变,高胆红素血症对机体其它器官系统的影响,梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志1996年第4卷第1期,保护肝细胞，早期、快速、持久降低胆红素并 减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节,胆汁淤积的诊断,肝内胆汁淤积的药物治疗,利胆药：S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、熊去氧胆酸、消胆 胺、苯巴比妥、利福平、中药 免疫抑制剂：皮质激素、甲氨喋呤(MTX)、环 孢素A 抗纤维化药物： 对症治疗药物：止痒 纠正脂溶性维生素缺乏,肝病治疗药物的优化选择,常见保肝药物及其作用机制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期,思美泰具有多重作用机制，全面保护肝细胞,增加膜的流动性,思美泰减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的 流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化 抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,思美泰,恢复丙氨化作用,促进肝细胞复制、组织再生,思美泰抑制炎症因子对肝细胞的损伤,Z. Song et 3. Henar Hevia, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004,* 与单用LPS相比 P0.05; * P0.01,思美泰抑制炎症因子对肝细胞的损伤,Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003,* P0.05,思美泰对活性氧族物质（ROS）的作用,*与单用乙醇组相比P0.05,Mara del Pilar Cabrales-Romero, World J Gastroenterol 2006 March 28; 12(12): 1895-1904,总胆红素(mol/L）,结果显示，口服思美泰能维持肝功能，而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上升趋势,0,10,20,30,40,50,0,1,2,3,4,5,G.Manzillo et al,Drug Investigation 1992; 4.(Suppl.4):90-100,*,*,* p0.05, * p0.01,*,ALP (katl/L）,思美泰长期治疗，降低胆红素更持久,总胆红素(mol/L）,0,10,20,30,40,50,临床病例 1,男性, 48岁, 糖尿病史 3 年, 乏力, 纳差, 尿黄 1 周 ALT 1000 U/L, TBil 205 mol/L CORE (+), 抗HBe (+), 抗HEV (+) B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积，脾稍大 PTA 33.3%，44.3%，1周后 92.8% 血糖持续 6.5 mmol/L 常规抗炎退黄治疗 第 2 周 Dexamthason 短程冲击 3 天 第 7 周思美泰 2.0 g 序贯治疗 4 周,病例 1：实验室肝功检查,临床病例 2,男性，57岁，糖尿病史 10 年，乏力， 纳差， 尿黄 5 天入院 门诊 ALT 1000 U/L,，TBil 205 mol/L 抗 HEV (+) B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积 血糖持续 9mmol/L 常规抗炎退黄治疗 第 2 周思美泰 2.0g 序贯治疗,病例 2：实验室肝功检查,病例 1、2的血清胆红素变化,07年乙肝治疗药物市场分析,腺苷蛋氨酸 Ademetionine:思美泰 Transmetil,适应症： 治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积 剂量和用法： 初始治疗：采用思美泰粉针剂进行初始治疗，最初两周每天肌肉或静脉注射5001000mg 维持治疗：采用思美泰500mg肠溶片进行维持治疗，每天口服10002000mg 禁忌症： 对本药过敏者 妊娠期和哺乳期： 本药可用于妊娠期和哺乳期