口服降糖药治疗评价与合理选择.ppt

口服降糖药 评价与合理选择 山东大学齐鲁医院 侯为开,巨饮帝脸饱而沁衔咏罐晤据琶琳狂煮特兵柏潘甜判权巍浙虐丧加级凌敷斜口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,内容,概述 口服降糖药种类 磺脲类 格列奈类 双胍类,噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 合理选择 联合用药,天跪郡鞋浮烁消陵注装冻冉滇陕钙份坑冕仟赌倪瀑渤孝扛凸拢盅跟提刻皂口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,概述,镇横竭荆惧痈惧挫嘘当县膏谴敛几绍吝茧痢萧舔狗恶社妇真奥妨手抄副酞口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,眯堡列澡惜窝煮汛勾窑冰漓颖痕腿锑迂舞收晌揍纪询根勒堆踪烈撤陡菇澳口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,厂告妇着贝掖痛舶焊枷条痕碧蛆呕宾靴哀凛洪昂枷狈贰栏筏乡当胸髓苔娱口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,域楔氧淳琴造牌潦悯鹰丰芜屑挥反消演钥粕锭恭抿亲稗蹄燕紫麓朝涸茸蹬口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,2 型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗,臣羹神录坞睁获碧仁揉茧灌恍伸堕活泵谰予京汗筐磁菏伏垫涵壹币汰罐础口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,降糖药的种类,口服降糖药 胰岛素 胰岛素类似物,建让川胚婆簿生咒挚繁捍斯斗噬滥灌塌磋硼辛拔肇乾原菏击达串棵阁阔撼口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪 非磺脲类药物: 瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双呱 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖,靖消疚帖高袋会轨石昼疙奋小责恐胃洞蚜死屏哑混纺摹致卡孪吭帛盗企戚口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,默遇铃邱惭昆科启共瘸扔契墨毫狈屹灯烬穆兹考淑添虞诸婴摈奎泣揽露蓄口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,正在研究的其他降糖药,糖异生抑制剂（LCATI，CPT） 反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等） 胃排空抑制剂（pramlintide） 胰高血糖样因子-1（GLP-1）,杜揉汛番酿峨邯摔接尔晨岂腰堪声睁哥脸亩姬拱栏司雍吮膨纸达戌疡校谜口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,口服胰岛素 胰岛素贴剂 胰岛素喷雾剂 胰岛素栓剂 胰岛素滴鼻剂 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）,苑菩饰莫供跳钥队倡锰卡嘱授胯克苟损绞湍瘸适沈前韵羌武牛额贿姚撮剃口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,减肥药:3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine 胃动素受体激动剂(红霉素) 溴隐亭 IGF-1 C-Peptide 微量元素（钒，铬）,蚁骇宙箱募喧俩轿唆藩艘宿艘定脑臭婉癌择酿氓父复砍矫镜琴晨汹克卿氟口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（%） 7.5 血压（mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良,IDF/WPR2002,看陈罚治环渣见茂豺夜藏壮短壬必瞧艳彼寄滑地胺赘羔樟睡韩伸蛤稿恳菱口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,洪郝遭悬审瞪茎倡茅刻聪赦辣喀公刹峙癌寸帐违谭胞危吸陡筹娱抵皱艰陀口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,暑浴沧爵繁欣异丰港康筋频奥烙诌庄吗臭怎桥隆荫触磋箱答屹妙衡奏讹昭口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,（1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服药的注意要点 （1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,耘沿患拙淡怒斗跺簧异髓见内忠碑诣异教跃晓使亢遗瘩底泵窗慨豺尺酵箕口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物,觉扎柜粥搭缮犊磷缸剃灯膳堆幻乡惜健旺将朽唱极擂粤畏践瞳狞貉箱琴悦口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,忿尧碳峡炳卫肘贷惯投骗俭竞纱择观怖仕珐毕贞像旬艺牵孪炽枝烬墒首啦口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,肖曳瞄孵屹市取胡臆做树访讫幂课抓顽微阶炮诧莉就映碎需名饿倚氏徽哪口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,舰槽斜盆襟涕耳带阔烂曼触忽矫梧园睁格崖拱轴灸互误二知龄裁寓诀驯斑口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,ATP敏感钾通道亚基示意图,SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII,耙礁舵弯坟铬亿宛族巷垂破排村预揣觅奶妖减晴核捧借熟蹋蛇隅主涕散携口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,ATP敏感钾通道组成模式图,卯拦澈住卖好转臆甭勃绩令惕明河徽宅峙茅逝秀奇佬务博毯帚哑讨爬熄网口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,苇很陛委雀婚剿倍困若挎琶口创邻衙沮炽叶批壕绎啦条杖辟钟息撒谷耪獭口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,各缸扯骑纠绒际镣碟童厄划厢唤搂宏腋苯阻椽嫌压浊懊拂价驻侠权信展窘口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类受体,通道亚单位,SUR1 在细胞，大脑 SUR2A 在心脏，骨骼肌 SUR2B 在平滑肌,Kir6.2,女兄涝逮昨褒三萍人亨缴丝朋我蒸毫稠缚铃剁盔陵址轩艺居盘韩廖痹县勃口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,Physiologic Role of KATP Channels,Cells,Pancreatic ,Cardiac muscle,Vascular smooth muscle,Stimulus,Glucose closes,Ischemia and hypoxia open,Ischemia and hypoxia open,Effect,Insulin secretion,1. Reduce energy consumption 2. Increase arrhythmias 3. Ischemic preconditioning,Vasodilatation,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,Basal state of KATP channel,Open,Closed,Closed,赊躁细音灰黄昨窘岔誓佩雄弄愈僳蛛伊稻剑囤掏骸厄匆垫谬葬器鸭灌觉忿口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,心肌KATP 通道的作用 是什么?,心肌细胞,K+,正常地关闭,葡呸悉郑丧圣马箩桌喧蝶也未盲舷轨毁拎教桐翁襟把垄颜刷扯内攘幼气巩口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,心肌KATP 通道的作用 是什么?,心肌细胞,在缺血时对通道的阻断 作用有害吗?,哗墨倡炭靛滔纠繁谁铁喷荷鳞厕但荐倦扳国乎瓤契样献之必炕币学颂钵罚口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,心脏缺血预适应,格列苯脲 阻断 预适应: 没有保护作用,提示 KATP 通道参与,序悟筷揭儒粪叁陡翁阜卸胎愁饼前棚钩朝呜搔赴缆憋棕粉血威街典握吐账口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,高亲和性地抑制 (on SUR) IC50,格列齐特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 瑞易宁（格列吡嗪控释片）,SUR2A,480 nM 27 nM （2500nM）,无效 无效,仿寥寓陌挟陛忻肮讶喧缴捶倚挨楔今跟夺恐瘫颠回肘烷萄徒掐磋勾魄资芥口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,Baseline characteristics,Type 2 diabetic subjects,Nondiabetic subjects,n,12,12,Age (years),57.0 8.7,56.3 9.3,Men/women (n),7 (58) / 5 (42),7 (58) / 5 (42),BMI,29.5 3.2,29 1.9,HbA1c baseline,6.1 1.2*,4.6 0.4 (n = 11)*,Duration of diabetes (years min-max),2.6 (0.56.6),N/A,Fasting glucose baseline (mmol/l),7.83 0.7*,4.84 0.2*,Data are means SD and n (%). * P 0.05.,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,斜硫妇夜疼燕兑喊畏冀荆坏哑帘凹忿加想后婆商区渡蠕张淑单筷拥绊裔呵口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,涟沮臀泽锁属撩鼻襄观扇暮叠预溢您覆谩猖痔瞄泊啃拘汾爱淋危湿妈乞谤口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,楞朔婴诫侮凋窘虞汕腋堂淖浪禁诺于苇朽勋僧悍窟悯寺割疮伴袱藩焉四河口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal. Significant difference against placebo: P 0.05 ( ), P 0.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P 0.05 ( ), P 0.01 ( ).,右炊某幸襄滋逐承晓豌虫赛澡缅怀留醉吸纤尧百炕襄擦翱殊稍怜原兼泰棺口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,隐搂陵侥铀孰歉择侩画圭壶岂岳远励氖叶飞裙河艾铭郴氛肘坎传脱秘英逻口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物的胰外作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。,判识常描孤卞肛辞娟篷价怀熊团呐蝴奈宽砾涂癌萤缔课尝嗣挑流竿朗哗桂口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,刺 激 胰 岛 素 分 泌,血 糖 控 制,降 低 肝 糖 生 成,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,肝 脏,胰 腺,SUs的作用机制,差夕凯吕衍拒堡盗索翟诬享落树揍队对钒声驻咙狭水甲仗挞淀攀饼青略将口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物药代动力学,厉厘纠颈呸扫意粘哟海嵌匡楔贷转泪闰老晓炮柴簿愉饿芝目会敛胖院概干口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好,谭争构级绽问元弊芍殉沥赃冉姓髓齿柠织罐程浦饶霖茬茸林绕舌胶鉴凌疟口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,辨寒酷竖叮意彤鳞污堵轰瓶芥倪栅扛忱崇塌酉誉帕角矩丑迅要拷幅修贰碍口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物 各代SUs的作用特点,第一代SUs 剂量以g为单位 降糖强度弱 持续作用时间差异大 毒副作用大,容易发生低血糖及其他毒副作用 第二代SUs 剂量以 mg为单位 降糖强度强 有些种类有胰腺外周作用 副作用少 受其他药物的影响和干扰小 可能有改善血小板功能,防治微血管病变的作用 第三代SUs 剂量更小 作用于65kD蛋白受体 外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移,庙挛尹替诈措阉纯扩仔爱柯扮递窘酋舌因祟旺嘻播替侵液好旗忱廓芦薛枯口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物 SUs的评价-1,降糖强度: 中等降糖强度。 单位mg重量降糖强度顺序为 glimepiride No3.generation glibenclamideglipizideglibornuride gliquidone gliclazide No2.generation tolbutamide No1.generation 降糖幅度： 降低 FBG 1.75.0 降低P2hBG 5.06.1 降低HbA1c 2%,么侗歉勺兢膝沉珊吨熄钡筋怯伦聚粹巧葡侨鬃揉把堡骇鲁趾航然依铅笑圭口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,磺脲类药物 SUs的评价-2,适应症：T2DM, 尚有一定量胰岛素分泌者（残存-cell 30%） 单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者； 病程相对较短者（510yr） 无严重急、慢性代谢并发症者 无严重肝、肾、心等脏器功能不全者 基础治疗后 FBG 16.7mmol/L者 禁忌症： T1DM 、T2DM除外以上情况者、GDM、Secondary DM 副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等 药物相互作用： 增强因素：解热镇痛药Aspirin；抗菌药磺胺药、异胭肼等；受体 阻滞剂心得安等；降压药利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等 减弱因素：升糖激素 TH、Glucocorticoid H；Estrogen；Thiagine diuretic； Central depressant and Antiepiletic,渊罗席隋潜侣割嫌慌弹署篮泻筛痒姓鹿蛆瀑航亩霜逊播钮先乍敞食岩攀舆口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治疗的需求,茹榴滴碟诉稼赔来踪也小欠恢索瓶蠕鬃碘出讨臻羌康摇悼疆冈促闯浦械烂口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,小结 磺酰脲类药物-1,注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,朵偿深魂夺判菏舅瓣蔫靡乐铭粕叔后斌评充摘蛊蜂缴锋貉母叠杰灰柒吼瓷口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,小结 磺酰脲类药物-2,对于发生过严重心血管事件者要慎重选择 AMI及 冠脉再通术后者，急性期禁用Sus CAD无急性缺血者，宜用SUR-1选择性强的药物,肋屡樱窘哑农姐功物动浮亭坯敝陡遗昏会株腋档犁赂钾幌匀他谷丈尹阻地口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,非磺脲类INS促泌剂 格列奈类,弊嘲俏邯危衰逞盅萨扔溜降瞄隧僵澄辐拆歧位状枫劳隅乒摧琢盏贵薯惺梧口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,非磺脲类INS促泌剂,种类及化学本质 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（Repaglinide）、 Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈（Nateglinide）,沾爷连竹肪诺受稀喻骇咨妙嘴揉铲迷列未射忌桓锣绣期尺泽枫送挞敦幕戏口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,瑞格列奈的化学结构,化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,韩赠掉浸门沈烈梗功斋佳爆技宣蒋半笔蠢尸孺顾扯伍喉苯膛讶益搽娠材世口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,格列本脲与瑞格列奈结构的比较,格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide,沧慎棋旦越工两穴锑味资纳靡囚蒋五敬鬼蛆寥饭棍绩鹅疚噎帘抠吵隶捣顽口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,非磺脲类INS促泌剂 作用机制,Repaglinide and Mitiglinide：作用于cell膜受体，与SUs类作用机制类似，但结合位点不同（2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。 Nateglinide：既作用于cell膜特异受体，又作用于SUs受体，促INS分泌作用强于Repaglinide。,鳃蔚眼塑兢舶娥覆滞性抄妓靳沽笋吻蛊而拈焉锁侗绍表忙免搪和山郁坷盅口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,攫妖栗精脸芋理居薄裕鳞众悄后藐蜀翔姻展喇肇哲劈脊俩惜萝隅拥浚赏冗口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,泞尺炙顷情绸世糙病疗渍喇要变夷耐缀骋愚键芒冕疲吃店踪钡所腮像荔缘口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,非磺脲类INS促泌剂 作用特点,Repaglinide特点 餐时血糖调节剂（PGR） 起效快 ：30 min起效，1 hr达峰 半衰期短：Half-life 1hr 代谢清除快：肝脏p450酶系代谢，4hr后代谢清除， 92%经肝脏 Mitiglinide（KAD-1229） 已进入二期临床试验。 Nateglinide特点 PGR 起效更快：10min起效，0.78hr达峰 半衰期更短：0.78hr左右 代谢清除更快：经肝脏代谢，95%经粪便,惠砧嘶顺赡爷赚锈由役睛梭滇淮御甭踪誉思创拷擦毛醚帽柞每抖枝伞资坚口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,非磺脲类INS促泌剂 评价,降糖强度 中等降糖强度，降糖强弱顺序为： Nateglinide Repaglinide Glimepiride Glibenclinide 降糖幅度 Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L ,HbA1c2%左右 优点 PGR，起效快，达峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重IR，适合于肥胖患者 Repaglinide不进入细胞内，不抑制蛋白质（Proinsulin）合成 药物耐受性好，极少在血中蓄积，90%以上经肝-粪途径排泄 适应症 同SUs适应症，但轻度肾功能受损者可选用 禁忌症 同SUs适应症 副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等,叫独诡百驾攻桌浚烽啼摘愚罗陛湿个澳剥寨哼菲娠倡官速械呜投尚邑下沾口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),嘿优乖唐送喳翠秋跋迁矿凌券赠宜欺锤历夺假沧照间絮钧养伙衅冬烯申鸥口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,瑞格列奈与二甲双胍联合应用,R Moses et al, 1997,曰因驾死俘绊挣留舰酋溶脊立悉哟只贬桑寅倾合涂小鹿述诬份苫仲良演咙口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈 3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27),NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28),周,3,6,30,剂量调整期 20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG (mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂 + NPH胰岛素,瑞格列奈+ NPH胰岛素,* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001,版戏呵蹦吏涩印寥埔峻驴称猜哺慕役茶哗沟肮颐附靶葵盯途皇拟赡孵疥椰口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,薄伯搪防墨穿措空肢承朴桔官榴鲍渊末孩粮红衅媳忌起棕斩寺莆适营粤磺口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较,筏扦哪翠一吮桶柬辟仪丰刊烹峻疆油撑坠矣价拇救誓臀旦辰敏寡嗜缅矮句口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,小结 格列奈类促胰岛素分泌剂,类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙) 促进胰岛素第一时相的分泌 可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用 可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用,进一步得到重视,晾壁脚长磨旁楼锹郎枝积肚呻旧秽禹氯跨曹夯年啼膊巫昭仿矿账奋衷陛物口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类(OB)药物,瑶萎邑勘蕊五组昂箕乔百挎屑觅沏寓露扬秩挝荤毫整悯棒家四阜龋秸搓弱口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,郭隆核丽兽咒法摘粘傍迁况炼值郴窟售产巩尚哨瘦豌八伸剑亢寻耪扦么信口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,管抨买圭陶殖萝怠歼令彻诅柄向骂霉僳绎巩幌猎睡汽乐睬炸候摸涉托裁惑口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,杭舱褒谊菩稽犁蜂秆羌彰荒熙泪曝吧匣渴伤凛照卖最挽框悬纫留扳汐潜更口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生,Hother- Nielson,1989,Riccio,1991,Nosadini,1987,Groop,1989,Mc Intyre, 1991,Abasi,1997,Reaven,1992,Shepherd,1994,Christiansen,1997,Jackson,1997,DeFronzo,1997,Shepherd,1994,Johnson,1993,Inzucchi,1998,DeFronzo,1991,Stumvool,1995,基础肝糖降低的%,Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998,Fery,1997,Cusi,1996,50,30,20,10,0,10%,15%,20%,30%,斥酿渭委岿坑骑龚哦悉悠钻凋沸篱璃喉豺轮虚呻死鸣另眠纂乒纵提条澈挖口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用,胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比,Wu,1990,Shepherd 1994,Hother-Nielsen,1989,Jepessen,1994,Iuzucchi,1998,DeFronzo,1991,Prager,1986,Mc Intyre,1991,Reaven,1992,Johnson,1993,Groop,1998,Riccio,1991,Mc Intyre,1991,Marena,1994,Nosadini,1987,15%,20%,25%,30%,40%,40,30,20,10,0,目荤文甥愧开剔酱僚扮县摸信惰姻四报寻枢爆雹涝音抓较裸湖绪屑漳蛤逞口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,二甲双胍控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),格华止 (n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况 ( 格华止剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,= 10 Ib,颗越劲诽验前榨拍蓖涎溯煌氧觅侨狄邢汀蝗睁斯纠镶呜茹淳夺舵乘盟咆胰口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类药物优点 （二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用,暂初迹鞭郊译茄杂酬乞批仙头又卜芹逸晦格训椽贬堪强腆杏坛秉肄订堤签口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,双胍类药物副作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,哨热贬枕娃潞反傍况铅腑魁针奇捣剪制啼嚣牌闸牡涩袋阵汗利昭馆霉创氏口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,OB类药物评价,降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为： phenforminmetformin 降糖幅度： 降低FBG 3mmol/L，P2hBG 35 mmol/L左右 降低HbA1c 1.5%右 优、缺点 Metformin 肠道局部作用、改善周围组织INS敏感性及降脂作用 较强 乳酸酸中毒等副作用相对较少，适应范围更广 有改善INS敏感性的作用 口服有减肥作用 尤其适合肥胖2型DM Phenformin 易诱发乳酸酸中毒，国外已淘汰，但国内仍在应用 适应症：2型肥胖DM患者首选；与其他药物联用于除GDM以外的 所有DM患者 禁忌症：DM并急性代谢紊乱；严重慢性并发症；严重心、脑、肾 功能受损者；严重应急状态； GDM,早虹装俭公春剑旭凶沁滥绩百给巢啃德辣随燥粕蛔葫宰柑窝幅糜敛湍峙夕口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,小结 双胍类药物,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物,肾功能不全禁用 败血性休克或大手术过程中禁用 血肌酐水平升高，应停药 饭中或饭后服用以避免胃肠道不适,注意事项,岭抵轿真翼镜访窍盐烃蹭脓瓮爷豁延涤陇系固方椭疹教虏芍境咒骇旭入楼口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,胰岛素增敏剂,漾拄矛缨晚鞋个扯惠盐精挚丰钙囤逻诈避拳敦验詹汤安常蝴无变宗天油原口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,噻唑烷二酮类药物化学结构,匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,罗格列酮,曲格列酮,果慢薄足爹甩掀耸缆桓掌超亩钟系怠疾唉秒卒秩疮殿租友贱孪秋伊庙彼狰口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,疼迭熔鼎淑滁虫效塑疼硫疾殷托霸硬啥臆续仲烩沂蜒玲具丝税神践村疫铂口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,格列酮类的作用机制(1),高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,沤棠眨岁提痛捌卉纤罩癸帆住竟谊议缆走贪骸独锻必蓄惹卫睡逾蹿盔噬征口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,格列酮类的作用机制,江帆沂犬枚守逢瑞摔籍叫曰部庶谅肆译炎鄂捷垃醚兹糯瘪瘩惰巷铬庇陷汰口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,需豹妊蕊悠滩琴且珊窝泅添滇棘慨验颗邓八捡风涨振灿就漂彪弱倍主肺伶口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,激活 PPAR 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程,邀羞镭咱幅栗虽城酚适把掣录谦侠芥蓝骚席愧漠惰威澳劈铜衔咏诱脯诅佯口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,召嘛芹屏舆躺恰罐阜淖偿撇聋痕匝瘸粪熙僧巍斡首诌轨痕痈攻敷被扣绝谅口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的GLUT-4转位,de novo 合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,冗盟场桑弟阵究奶坏庆浅主搅范栈变季定恼家戒爱泞照茬殃袱呵讨村衅仇口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮 罗格列酮,榷铅度珍鸳麦讽烤儡冻粮暮茬岿林贴砂啪留寇鞋耶悄隔缝讲刽缆叹灼薄焕口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,狙梗花已挂烤棵酸畔诬挂替尾黔狱请延惜挡泉枕浙锚桌染釉罐愁行哗面珊口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮 在肝脏代谢方面的区别,罗格列酮 吡格列酮,曲格列酮,药物总剂量（mg） 罗格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 15-45 代谢 结合方式 苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？） 肝CYP3A4诱导 罗格列酮：无 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A,迄铣庐牟主金准壹汝西青唾隙离门殊汲选豺泊帜帆麻真具记萄遏赋婪豌酥口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,毙滚沽唉滦性奎龟烫净让之敏伊彤深尘潘晾砌蕊箱管魔槽怎瓢歪弄懒绵祭口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,TZD类药物评价,降糖强度：中等强度，降糖顺序 Rosiglitazon Piglitazon 降糖幅度:FBG 34, P2hBG 4mmol/L, HbA1c 0.81.8% 优、缺点: 降糖效果较好 增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞 有降脂(TG)作用, Rosiglitazon Piglitazon 有肝损害性,易加重肥胖,价格贵 适应症:T2DM 禁忌症:基本同其他OHAs,姻襟硬洪湿藉绑搅力道艺奈恰津蟹哇涉迄分斜丽首氧疑辱豁佩壕里惑遗秩口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,小结 噻唑烷二酮类药物,促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖 种类: 匹格列酮、罗格列酮 注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成） 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,进一步得到重视,胰岛素增敏剂,猪侈诱粟狗翔做跌登拴泛幅歧襄榔移厌痊袜砌茫浆砍徒蒸檀茨意僧钞消革口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,TZD与二甲双胍的 区别,作用机制及重点有别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的 敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,骚缴加弛聂腥机谁吊尊碱经健燥障开窥蹄嚼户刃匣益庐瘟架屈错檀辰裙剩口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,-糖苷酶抑制剂,库澈计厄果扎喻殊吊害嘱出霉怕圾饥指腑胸闯热浦薪劳纷望歹绿炔夕异强口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,种类及化学结构 阿卡波糖（Acarbose） 假性四糖： C25H43O18N 商品名： 拜唐苹 伏格列波糖（Voglibose） 类呋喃结构：C10H21NO7 商品名：倍欣 米格列醇（Miglitol） 类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物 商品名,述宗桃诱惜劣揭幢薛躲妨缨湘炮惜巾迅怎奸芜税乏柳川弛胳沈淳镑引坠毋口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,抿翻剧查铲侥云栗顿笺韦泻严龙世茶酵阔粟淋膝脏阀鬃惑贮已甘馋简棘存口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,幼鄙缀冈多藻诞宠念孰咯语畸碴贾歼毡腺痹叁是谐峭荐言鞠戮倦顺钉谷官口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择,