肿瘤免疫治疗和免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用.ppt

,外科治疗,放疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,外科治疗,放疗,免疫治疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,Rosenberg et al, Nat Rev Cancer 2008,基因改造的抗肿瘤细胞,Science, 2006,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,应用治疗性单克隆抗体在造血系统肿瘤中 对抗特定的肿瘤相关抗原,Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,FAK/cdc42/p130cas,S-S,S-S,FGFs/PDGF-B (A),半乳糖凝集素 -3,CS 链,肌动蛋白,MUPP1,Thr2256,PKCa,ERK1/2,Thr2314,丝切蛋白,D1,D2,D3,Ca2+-结合区,Col VI,高分子量黑色素瘤相关抗原 (NG2),抗独特性抗体疫苗方案,抗个体基因型单克隆抗体疫苗 联合小剂量 IL-2 或 GM-CSF 治疗进展期黑色素瘤II期试验,接种进度表,CR 完全缓解, PR 部分缓解, SD 疾病稳定期,根据 AJCC 分期的临床反应,临床反应,患者完全反应的表现,08-1999,03-2000,06-2000,11-2000,02-2001,08-2008,Patient,Patient,免疫接种,免疫接种,MK2-23,HMW-MAA,抗原特异性 B 细胞对 抗个体基因型单克隆抗体 MK2-23 (1/3000) 与 HMW-MAA (1/125) 的反应,N = 40,N = 40,有效接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应: 稳定期评估 (至少接种10 次后),IFN- ELISPOT 试验,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,免疫调节性抗体,通过单克隆抗体对 宿主 进行免疫调节,抗 CTLA-4: 负向信号系统抑制物 抗 CD137: 正向信号系统促进物 抗 CD40: 正向信号系统促进物 抗 OX40: 正向信号系统促进物 抗 PD-1: 负向信号系统抑制物,抗 CTLA-4 单克隆抗体,用抗 CTLA-4 单克隆抗体 ( Ipilimumab 与 Tremelimumab ) 在一系列肿瘤中的临床研究,III期 转移性黑色素瘤 II期 转移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓来源白血病 卵巢癌 滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤 肾细胞癌 乳腺癌 I期 输尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌,临床有效性摘要,对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主动): 在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果 阻抑 CTLA-4 可产生 临床持续性反应 (20+ 月!) 抗 CTLA-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后; 阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应; 但这需要时间,用 Ipilimumab 观察到的客观反应 与生存期延长,Number of deaths/number of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2008),Median OS = 10.6 月 95% CI: 7.617.6 47.2% 存活至少一年95% CI:39.256.2,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,存活比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,10 mg/kg Ipilimumab Censored,月数,mWHO BORR = 5.8% 95% CI 2.710.7 (9/155 获得治疗的患者),随访中位期 9.6 月 (范围, 0.224.8),mWHO DCR = 27.1% 95% CI, 20.334.8,Ipilimumab 临床效应,免疫细胞的激活起始较早,可测定的临床效应出现于不同的时间节点,SD,PR,CR,PD,Baseline,*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab,T细胞 活化,T细胞反应 超过12周者未被标明,肿瘤总体积*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008,新的标准可能对 评估免疫治疗疗效有影响,WHO 与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性 认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败,WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准,mWHO 针对 irResponse 标准的变革,CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指数lesions SPD指数 或CR SPD指数 增长 标准 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出现 不得出现 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 标准 均消失 SPD 指数 + 任何 SPD 指数 +任何 SPD 指数+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶扩大 下降 50% irCR, irPR也非 irPD 25% 可出现新的病灶 可出现新的病灶 仅基于 SPD 的PD,Baseline,患者至今仍存活, 并继续用 IPILIMUMAB 治疗 22+个月稳定期,抗 CTLA-4 在胸腔恶性肿瘤中应用,研究设计,随机化,ARM A: 同时治疗 Ipilimumab* + 泰素/卡波铂*,ARM B: 继发后治疗 泰素/卡波铂* + Ipilimumab*,ARM C: 对照组 安慰剂+ 泰素/卡波铂*,* 泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 个周期 卡波铂 AUC=6 g1 q 3w x 6 个周期,维持阶段: Ipilimumab 或安慰剂(q12 w),F.U.,* Ipilimumab: 10mg/kg q3w x 4 (诱导阶段),间皮瘤外周存在抑制免疫反应的 细胞因子与 Treg 细胞 (De Long, 2005; Hegmans, 2006),一项二线单用完全性人源化抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗无法切除的恶性间皮瘤期临床研究,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,一项关于T1 联合 DTIC 加或不加 IFN 对 DTIC 联合 IFN 在期恶性黑色素瘤患者应用的一线、随机期研究结果报道。 目的为确定使用剂量、观察肿瘤反应与生存率。,研究资助者 Sigma-tau 意大利,Val,Lys,Ser,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,Thr,Ser,Ser,Glu,Ile,Thr,Thr,Leu,Asp,Lys,Lys,Glu,Lys,Glu,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ac -,1,5,10,15,20,25,28,N-末端 乙酰化, 28 个氨基酸多肽非四维结构 在人类与动物种群中高度保守的序列 最初从胸腺中提炼而得，后来通过化学合成制备 制成冻干粉剂，皮下注射,胸腺肽-1 (T1),作用机制,干细胞,胸腺肽a1,:,肿瘤细胞,肿瘤细胞,免疫调节,对肿瘤细胞 的直接作用,MHC I,表达肿瘤抗原,肿瘤细胞生长,T,细胞凋亡,CD4+ T,CD8+ T,生成T细胞,IL,-,2, IFN,-,g,IL,-,4, IL,-,10,NK细胞,目的,为今后的研究确定 以胸腺肽1为基础治疗方案时的使用剂量,方法: 研究设计,筛选,随机化,DTIC + IFN,1,DTIC + T1 (3.2 mg),DTIC + IFN + T1 (1.6 mg),DTIC + IFN + T1 (3.2 mg),DTIC + IFN + T1 (6.4 mg),2,3,4,5,方法: 研究治疗的周期,Day 1,胸腺肽 1 1.6mg, 3.2mg or 6.4 mg/日,胸腺肽1 1.6mg, 3.2mg or 6.4mg/日,Day 8,Day 11,Day 15,Day 18,DTIC 800 mg/m2,IFN 3 MIU,IFN 3 MIU,Day 18,Day 11,初级 肿瘤反应: 完全 + 部分(每隔两个周期用 RECIST 标准作一次集中评估) 次级 安全性 总体生存 无恶化生存期,方法: 研究终点,主要入选标准 18 岁 年龄 75 岁 确诊为转移性恶性黑色素细胞瘤 (IV期) 伴有 1个无法切除的可测定的 有功能的肾脏与骨髓 状态评分 1 (ZUBROD-ECOG-WHO scale) 主要排除标准 之前已用胸腺肽 a 1治疗 治疗前已化疗过 出现中枢神经系统转移 伴随或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年内发生的已治愈的皮肤癌、手术治愈的宫颈原位癌，除此以外的恶性疾病史，,方法: 筛选标准,最佳总体疗效,治疗组BOR分配,N = 可评估的患者,最佳总体疗效(II),治疗组中排除血清LDH 患者的BOR分配,N =可评估的患者,PFS 与 OS 的患者比例 ( ITT ),CONFIDENTIAL,总体生存率 ( ITT ),CONFIDENTIAL,总生存率( ITT LDH1.2 UNL),CONFIDENTIAL,无恶化生存期( ITT ),CONFIDENTIAL,无恶化生存期 (ITT LDH1.2 UNL),伴有严重或不严重副反应 的患者数量,结果: 1642 例DIT* 6.4 mg,PET,CT 扫描,基础状态,治疗 6个周期后,* DIT 6.4 = DTIC + INF + T1 6.4mg,结 论,胸腺肽a1 在所有剂量下都有良好的耐受性 两组使用胸腺肽 3.2 mg 肿瘤反应的人数超过 无效假设值(至少有9例有反应) 总体生存率与无恶化生存期的数据，尤其是 LDH 正常者的 (具有统计学显著意义), 支持III期临床计划的可实施性 未来最佳的 III 期研究中治疗方案可使用 DTIC + Thymosin 3.2 mg 联合治疗中a干扰素的作用具有争议性,致谢,SIGMA,-,TAU,参与的研究人员(部分被招募的患者）,Roberto,Camerini,Simona,Pietrantonio,Chiara,Costantini,Mackiewicz,波兰,Bari,意大利,Silva,Tommasini,Testori,I意大利,Ferra,意大利,Maurizio Martini,Trefzer,德国,Gamucci,意大利,Ferraresi,I意大利,Batista,西班牙,STUDY STEERING COMMITTEE,Jassem,波兰,Guillem,西班牙,Francesco,Cognetti,Maio,I意大利,Berrocal,西班牙,Virginia Ferraresi,Garbe,德国,Kaufmann,德国,Alessandro Testori,Lange,波兰,Nardi,意大利,Andrej,Mackiewicz,Lesimple,法国,Galan,西班牙,Claus,Garbe,Pluzanska,波兰,Alonso,西班牙,Michele,Maio,Gutzmer,德国,Mohr,德国,Bernard,Guillot,Szczylik,波兰,Ulrich,德国,Per,Gascon,Guillot,法国,Pimpinelli,意大利,Kataline,Gilde,Pawlicki,波兰,Ridolfi,意大利,Leccia,法国,Stanisawek,波兰,协议研究单位,Hauschild,德国,Farkas,匈牙利,MDS Italy,Gascon,西班牙,Horvath,匈牙利,Queirolo,意大利,Iglesias,西班牙,中心实验室,Karolyi,匈牙利,Calvieri,意大利,Centro Diagnostico Italiano,Gilde,匈牙利,Pollera,意大利,Iacono,意大利,Tulli,意大利,读片中心,Foszczynska,波兰,Vitello,意大利,Fondazione,Biomedica,Europea,Bedane,法国,Gonzalez,西班牙,Puddu,意大利,Machado,葡萄牙,SCICLONE PHARMACEUTICAL,INC,.,Raina,意大利,Wernli,瑞典,肿瘤与免