表皮生长因子.ppt

生长因子,本章内容,胰岛素样生长因子（IGF:insulin-like GF ） 表皮生长因子（EGF:epidermal GF ） 血小板源性生长因子（PDGF:platelet-derived GF） 成纤维细胞生长因子（FGF:fibroblast GF） 转化生长因子（TGF:transforming GF） 神经营养因子（neurotrophic factor ),最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的作用。实际它的生物学作用非常广泛。 生长因子参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节作用。,生长因子与创伤愈合相关：,慢性创伤：糖尿病溃疡 消化道溃疡 褥疮,生长因子的概念,能与特异性质膜受体结合，启动快速链式反应，导致DNA复制和细胞分裂的多肽。,为什么必须和受体结合？,质膜将细胞同外界环境分开，只允许脂溶性 小分子通过，如类固醇类激素 不允许水溶性物质通过，如离子，无机小分子，多肽，蛋白质等,细胞因子与生长因子的比较,细胞因子：免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的调节多种细胞生理功能的小分子多肽 白细胞介素，干扰素，集落刺激因子，肿瘤坏死因子等,胰岛素样生长因子（IGF）,（1）概念： 结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的小多肽组成的家族 结构相似，功能复杂 促进多种细胞生长激活分化,（2）合成部位：肝脏 （3）内分泌模式 自分泌，旁分泌，内分泌的区别 （4）活性：受IGF结合蛋白家族调节,IGF生物化学,（1）转录不同，产生不同因子形式。 IGF-1常见形式：70个氨基酸，3个二硫键 IGF-2常见形式：67个氨基酸，3个二硫键 同源性：超过60%,（2）结构与胰岛素原类似： 3个分子内二硫键， C结构域连接 A，B两个结构域。,IGF受体,（1）分类：IGF-1受体，IGF-2受体和胰岛素受体 （2）IGF-1受体：与胰岛素受体结构相似，活性形式：22四聚体 胞外富含半胱氨酸的亚基 胞内酪氨酸激酶结构域的亚基,（3）IGF-2受体：结合IGF-2 ，可能与胚胎发育相关 （4）第4种受体：混合结构 一个胰岛素受体二聚体 与一个IGF-1受体 二聚体交联 构成,酪氨酸激酶途径,信号分子同细胞外结构域结合尾部的酪氨酸残基磷酸化不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活信号转导途径传递并扩大信息激活细胞内一系列的生化反应,酪氨酸的磷酸化是关键 蛋白质酪氨酸激酶结构域的突变体导致受体丧失生物学功能，即使受体仍然能和配体结合,IGF结合蛋白,（1）概念： 能与IGF结合，阻止IGF与受体相互作用，具有防止IGF作用失控及其他生物学功能的蛋白。 避免低血糖症等。 为什么血清高浓度的IGF没有出现严重的与IGF作用相关的病症？,（2）6种IGFBP，分子量不同，通常有50%的同源性。 （3）IGFBP表达广泛：BP1，BP2肝脏 BP3血清,生物学作用,IGF及其受体分布广泛，刺激细胞生长和分化（G1）。,在细胞周期中，有两次机会决定是否进入下一次细胞周期： （1）在G1期决定染色体复制是否发生，称为 “承诺点” （2）在G2末期决定有丝分裂是否发生,IGF-2 及其受体在2细胞期开始表达。 受精卵经过2h即进行第一次细胞分裂2细胞期； 第3h4细胞期； 第45h8细胞期； 6h后多细胞期； 18h囊胚期 等等,不同孕期的用药特点,（一）细胞增殖早期（受精后18天）：胚胎尚未分化，致畸作用结果为胚胎死亡，受精卵流产或存活发育成正常个体,（二）器官发生期（受精后3周-3个月）：药物致畸敏感期 （1）21-35天（高敏感期）：胚胎发生形态或功能畸形。 （2）34-39天：可导致无肢胎儿 （3）43-47天：可导致胎儿拇指发育不全及肛门直肠狭窄 （三）胎儿形成期（3个月-足月）：仅中枢系统或生殖系统可能致畸。,反应停,其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 治疗早孕期间的孕吐反应。 对孕妇无明显毒副作用,海豹胎,海豹胎1万余例 灾难性事件 妊娠第3-8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。,药物手性拆分的重要性,反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。 分开左旋与右旋体 手性药物及其开发,IGF与生长,介导生长激素的大部分促生长作用： （一）促进骨生长：刺激成骨细胞分化增殖 （二）促进胚胎，儿童期生长及成年阶段组 织更新和修复 （三）刺激全身合成代谢作用,肾脏和生殖作用 （一）引起肾脏细胞生长和功能变化 （二）促进卵巢及睾丸细胞生长及维持 神经元和其他作用 （一）促进神经元群体的生长发育 （二）促进神经营养作用 （二）刺激损伤的外周神经元再生,表皮生长因子（EGF）,（1）概念： 主要由单核细胞及外胚层细胞合成，能刺激表皮层生长的非糖基化多肽。 生理靶标：皮肤 （2）前EGF原水解加工可溶性EGF：53个氨基酸，3个二硫键,EGF受体,受体通过二聚化而激活（TGF- 及其受体） （1）配体结合受体单体后，导致细胞外区域的相互作用形成二聚体 （2）二聚体可能是由膜蛋白在脂质双分子层的横向移动形成的 （3）一个单体磷酸化另一个单体的自我磷酸化，使二聚体具有激活细胞质结构域的活性,激活受体酪氨酸激酶活性受体酪氨酸自身磷酸化激活磷脂酶CPIP2IP3和DG其他蛋白激酶,Ras/MAPK通路,Ras/MAPK通路途径开始于单体G蛋白Ras的激活，并由一连串激酶级联反应将信号传递下去 受体蛋白酪氨酸激酶将信号通过接应器传给Ras，Ras经过一系列的丝/苏氨酸磷酸化，最后，被激活的MAP激酶进入细胞核对转录因子进行磷酸化,RasS是一种单体G蛋白，它的激活和失活与结合GTP还是GDP有关 GTP被水解导致Ras的构象改变 在所有的真核生物中有相似的Ras/MAPK通路 最终结果是通过对核蛋白的磷酸化作用而激活转录,信号通路中的蛋白相互作用,一些参与信号传导的蛋白质都有SH2和SH3结构域 SH2结合位点有一个磷酸酪氨酸残基，它能被SH2结构域识别 受体上可以有多个SH2结合位点，它们可以被不同信号蛋白的SH2结构域所识别,生长因子受体细胞质结构域自我磷酸化后，产生供某些蛋白质结合的SH2结合位点 受体SH2位点蛋白质结构域交叉结合性质 磷酸化受体识别底物SH2靶位，底物的SH3结构域则识别级联反应的下一个蛋白质,EGF及受体的过度表达癌 化疗酪氨酸激酶抑制剂：PD153035,血小板源性生长因子（PDGF）,（一）概念： 主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。 （二）方式旁分泌 （三）A链：110，125个氨基酸，3个二硫键 B链：109个氨基酸，3个二硫键 不同基因的产物 活性PDGF二聚体：AA，BB，AB 2个链间二硫键 比例不同,PDGF受体和信号转导,（一）受体结构： （1）2个亚基： ， 跨膜糖蛋白，胞内酪氨酸激酶活性 （2）3种二聚体： ， 与配体二聚体非一一相对应,PDGF与创伤愈合,（一）慢性损伤：糖尿病 （二）正常皮肤缺乏PDGF受体表达 （三）创伤诱导受体表达，愈合后停止,成纤维细胞生长因子（FGF）,（一）性质： 家族性：FGF-1到FGF-20 结构相似性：高度同源140氨基酸 形式：与肝素或肝素黏多糖结合 作用：促进有丝分裂，趋化和血管生成,FGF受体,（一）4种：55%-72%同源 3个胞外Ig结构域，1个跨膜结构域，2 个胞内酪氨酸激酶结构域 （二）受体二聚化，4种通路： （1）PLC-r：IP3和DG （2）非受体酪氨酸激酶Src （3）Crk：Shc，C3G，Cas （4）SNT-1/FRS-2：Ras/MAPK,FGF生物学作用,（一）促进细胞生长和创伤愈合 （二）作用于胚胎发育 （三）过度表达癌,转化生长因子（TGF）,多肽，有丝分裂原，家族性 （一）TGF(EGF及EGF受体) 完整膜蛋白水解可溶性TGF 与EGF高度同源与EGF受体结合 多种细胞合成 自分泌,TGF,（一）3种独立的生长因子： TGF1，2，3 （二）基因不同，同源二聚体，每个亚基含112 个氨基酸 （三）多能细胞因子：抑制与促进 （1） 组织重塑 （2） 创伤修复 （3） 造血,TGF受体,（一）类型：I，II，III 跨膜糖蛋白 （二）I，II型：受体内源性丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶活性 （三）III型：无信号转导作用,神经营养因子,（一）最初概念： 存在于感觉神经元周围的微量可溶性物质，由神经元的靶细胞产生，特异地促进神经元的生长和维持。 （二）概念扩展： 非神经靶细胞，非神经元细胞 （三）每种神经营养因子特定种类的神经元细胞,神经营养蛋白,概论：同一基因家族： NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5，NT-6 碱性，同源二聚体 酪氨酸激酶受体 （一）神经生长因子（NGF） （1）120个氨基酸，3个链内二硫键 （2）交感神经元和前脑基底胆碱能神经元 靶组织，非神经元组织合成,（二）脑源性神经营养因子BDNF 分布：CNS（central nervous system ） 119个氨基酸 （三）NT-3，NT-4/5，NT-6,神经营养蛋白受体,（一）分类： （1）低亲和力受体P75（LNGFR） （2）高亲和力：大部分/所有神经营养因 子反应 酪氨酸激酶受体 Trk A，TrK B，TrK C 近N端富集亮氨酸（对照半胱氨酸）,Trk A： （1）NGF （2）感觉神经元，交感神经元，施万细胞 Trk B： （1）BDNF （2）两种变异体：胞外结构相同，胞内不同 TrK C： （1）NT-3 （2）脑部，外周,CNTF-cholinergic neuronotrophic factor 受体：通过糖基-磷酯酰肌醇键锚定在膜上 与IL-6受体同源 GDNF-gliacyte derived nutrition factor TGF家族 体外最强运动神经元生存因子,神经营养因子和神经退行性变疾病,（1）特征： 特定神经元种群死亡 （2）种类： 外周神经和大脑神经病变 老年痴呆，帕金森,ALS：脊髓和脑部运动神经元退行性病变 周围神经病变： 外周感觉，运动神经元退行性病变,帕金森综合症小知识,人脑