肝脏炎症及其防治共识解读正大上海王宇明精简.pptx

肝脏炎症及其防治共识解读,王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院,No inflammation，no liver disease？,www. miaoxh. com,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,遗传代谢性肝病？,背 景,肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病 肝脏炎症常常贯穿肝病始终（肝炎-肝硬化-肝癌） 有关防治研究特别是抗炎保肝方面进展不够理想 临床应用手段与方法有限 几乎每个人都有自己的见解和想法 未见有关共识及指南出台 亟需规范临床医疗思维和防治方法,肝脏炎症及其防治专家共识推动,为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考,众多抗炎保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理用药现象,前言,各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归,肝脏炎症的定义和病因,肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变 广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liver disease）,机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等,肝脏炎症常见病因,病毒性肝炎,药物性肝炎 （中毒性）,非酒精性脂 肪性肝炎,酒精性肝炎,自身免疫 性肝病,药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物,长期大量饮酒导致,代谢应激性肝脏炎症损伤,病因尚未完全阐明,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.,肝脏炎症的定义,肝脏炎症的危害,我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势,European Association for the Study of Liver.EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):399-420.,OShea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010 Jan;51(1):307-28.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.,European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85.,Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009 Apr; 49(4):1335-74.,两个概念的异同,炎症vs炎性 炎症强调病症 炎性强调性质 抗炎保肝vs保肝抗炎 抗炎保肝强调抗炎 保肝抗炎强调保肝,肝脏炎症的发生机制,图 炎症小体活化通路,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2012，4:1-4原载Szabo G, et al. JH 2012,PAMPt病原相关分子模式; DAMP,损伤相关分子模式,图 肝脏中细胞特异性炎症小体表达,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2012，4:1-4原载Szabo G, et al. JH 2012,图 肝病中炎症小体活化触发器,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2012，4:1-4原载Szabo G, et al. JH 2012,炎症通路,陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.,Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,肝脏炎症通路示意图,陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.,Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,炎症介质,（注：仅标出主要路径）,各种肝脏炎症的特点,Maini MK，Boni C，Lee CK，et al. Exp Med，2000，191:1269-1280. 段国荣,周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展J.陕西医学杂志,2004,33(3)255-257. Byun JS, Jeong WI.Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease.Immune Netw. 2010 Dec;10(6)181-7. Zhan YT, An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37):4652-60. Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349(5): 474-85,肝脏炎症的病理学改变,注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）,王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.,慢性肝炎分级分期标准,肝脏炎症的临床表现及诊断,临床分型,肝脏炎症辅助检查,常用的肝脏生化指标归类,1. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8.,反映肝细胞损伤指标：如ALT和AST升高 提示胆汁淤积指标：如ALP水平升高 监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如T.Bil水平 反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和凝血酶原时间,ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一,Chen CJ et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;10.1111/j.1440-1746,N2780,台湾REVEAL-HBV试验显示： 入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关,ALT肝病中应用的意义及其新认识,被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标 国内外临床应用最为广泛 对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等均有意义 ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险因素 ALT轻度增高（1544 IU/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志,正常参考值受年龄、性别、BMI、饮食习惯等多种因素的影响 当前ALT ULN存在差异，新的ULN对青少年早期肝病意义较大 不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义 部分肝病时即使ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症 肝衰竭时 “酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现 心、脑、肾等组织器官损伤或炎症时，亦可见升高,应用ALT评价肝脏炎症时的注意事项,肝脏炎症的治疗,抗炎保肝中几种提法的认识差异,保肝：部分学者不认同“保肝药”的提法 - 原因：早期阶段缺乏公认有效的保肝药 - 意义：保肝药是临床医患的需求和重要研发领域 抗炎：部分学者/病人不认同“抗炎”的提法 - 原因：过去误将“抗炎”与“抗菌”视为同义词 - 意义：炎症是各种肝病的共同通路，有时是治本的替 代方法（如不能使用激素的AIH） 降酶：部分学者/病人不认同“降酶药”的提法 - 原因：除了通过体检，如果不能降低炎症，降酶并无 特殊意义及益处 - 意义：降酶的根本目标是抗炎保肝,有关病毒性肝炎抗炎保肝的根据及重要性,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应） HBV/HCV被抑制后仍常见ALT增高 存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等） 抗病毒治疗本身并无直接抗炎作用 NUCs抗病毒治疗之所以须长期进行，是因为肝细胞内cccDNA难以被清除，宿主常缺乏持续有效的免疫应答,有关非病毒性肝病抗炎保肝的根据及重要性,近年在酒精性中毒性肝病研究中发现，在戒酒的前3周常见炎症反应加重，提示与失去酒精的免疫抑制作用有关 肝纤维化扫描结果在炎症时明显增高，且常持续一定时间，提示炎症可使肝脏硬度增加 脂肪性肝病目前通过基础治疗及药物治疗，其肝脏炎症和纤维化的改善并不理想 DILI时的药物治疗主要依赖于抗炎保肝类 抗炎保肝类药物常作为不适于使用激素的自身免疫性肝病之替代疗法,肝脏炎症的病因治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170.,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170.,中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南J.中华肝脏病杂志,2004,12(4): 194-198.,卞兆连,邱德凯,马雄等.自身免疫性肝炎的诊治难点J.胃肠病学,2011,16(8):449-453.,Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, et al. AASLD practice guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2010 June;51(6):21932213.,目前常用的保肝药物,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,抗炎保肝药分类尚无统一认识,保肝药物的作用分类,黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药 2012; 7(26) : 236-238,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,抗炎保肝药物应用方法及用药原则,应按照循证医学的原则选用，以提高疗效 不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用 大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之 用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案 部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊,中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104,抗炎保肝药物用药监测及疗程,应用抗炎保肝药物412周后进行肝功能监测 研究发现炎症时生化改变往往先于病理指标，而恢复亦先于病理指标，提示用药宜早，而疗程要足 已取得疗效者，应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复 对于NAFLD，疗程通常需要612个月以上 作为不适于使用激素的AIH之替代疗法时，疗程通常需要更长,中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104,抗炎保肝药物应用中的“压力”,不用有压力 滥用有压力 过多有压力 过少有压力 重复有压力 过长有压力 过短有压力 总结：无章可循压力大，有章可循压力小,肝脏炎症及其防治研究展望,通过深入研究肝脏炎症机制特别是包括炎症介质在内的炎症小体等，探讨其防治新途径 探讨反映肝脏炎症的指标，包括关于新的肝生化指标及肝纤维化扫描等对于炎症判断的意义 不同人群ALT ULN的重新调查及确定 有关抗炎保肝药分类的统一认识 有关抗炎保肝药物作用机制的研究，探讨用药适应证、原则及疗程等 深入开展有关肝脏炎症防治的RCT研究 探讨抗炎保肝联合用药的必要性及其方案的优化,中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104,Atluri DK, et al. J CLIN EXP HEPATOL 2011;1:7786,Prevention and Management of Liver Inflammation: an Expert Consensus in China,Expert committee for prevention and management of liver inflammation 2013,A variety of evidences suggest that liver inflammation can be found in the liver diseases induced by almost all causes() In China，the number of patients with viral hepatitis are currently staying high, and the incidences of drug-induced hepatitis, alcoholic, nonalcoholic steatohepatitis and autoimmune liver diseases are increasing obviously. () The main pathology and pathogenesis in liver disease progression includes liver inflammation, fibrosis, cirrhosis and liver failure, etc.() All-round accessorial tests can be used to evaluate liver damage degree of inflammatory, with the elevated serum ALT as the most commonly used indicator. However, it is so far controversial on the ULN of the serum ALT, among which ages might have biggest influence on its level. () Although anti-inflammatory therapy is a part of comprehensive treatments for liver inflammation, it cannot replace of antiviral therapy on the etiologies, etc. Conversely, etiological treatment such as antiviral therapy cannot completely replace the anti-inflammatory therapy. (),Recommendations,Regardless of whether there is an effective etiological treatment, it is necessary to implement the anti-inflammatory therapy in inflammation-induced liver disease, ()particularly in the liver disease that lacks effective etiological therapy. () As anti-HBV or HCV therapy cannot control liver inflammation rapidly and directly, including elevated serum ALT, anti-inflammatory therapy should be given simultaneously. () As the pharmacological effects of anti-inflammatory drugs or protectants have different features, the clinicians are suggested to choose proper drugs according to the characteristics of various liver inflammations and the drugs pharmacological effects. () As various anti-inflammatory drugs have different functional features, and their combinations may obtain better efficacy, including the drugs of anti-inflammation and liver protectant, including glycyrrhizic acid)and liver protectants. () When patients with CHB and CHC are using anti-viral therapy, treatments using anti-inflammation or liver protectants should be considered, particularly in elevated serum ALT or obvious inflammatory necrosis, eg. if serum ALT2ULN or pathological examination presents obvious inflammation in a patient with CHB or CHC. (),Recommendations,To determine whether a HBV infected patient with elevated ALT at the first time in an immune clearance stage and whether antiviral therapy is indicated , the treatment of anti-inflammation and liver protectant is not recommended. () CHC patients elevated serum ALT or obvious inflammation should be considered anti-inflammation and liver protectants treatments. () Anti-inflammation and liver protectants treatments are recommended to