乳腺癌的基础研究进展.ppt

乳腺癌的基础研究进展,概况：,发病率高 发病年龄趋向年轻 5年生存率5060，10年无瘤生存率25 病因学、病理学、分子遗传学、分子生物学等方面的研究新进展多、为诊断、预防、治疗等提供了大量可用信息。,一、乳腺癌新的病理类型,1981年WHO进行了分类 1991年我国制定了分类规范 新的类型的出现和组织起源的探讨,二、乳腺癌癌基因研究,与乳腺癌相关的基因有BRCA、Rb、p53、p16、C-myc、Ras、C-erbB2(EGF-R)、p21、Bcl-2、nm23、MMP、TIMP、LN、E-Cadherin及CD44等。,BRCA：,BRCA1和BRCA2分别于1994年和1995年由美国科学家克隆，为人类乳腺癌重要的易感基因。510的乳腺癌具有遗传倾向，90左右存在BRCA基因异常。 最近的研究还发现BRCA基因的表达可能与雌激素水平有关。 BRCA研究存在的问题：对细胞生长的负调控作用是通过何种途径发挥效应的？是如何与其他相关基因进行调节的？,P53基因：,为乳腺癌又一重要的易感基因，如Li-Fraumeni综合征，也是人类肿瘤研究最为深入的抑癌基因。如果将p53基因过表达和各种突变相加，p53基因异常的频率在乳腺癌中占80以上。p53基因异常为乳腺癌的生物学行为和预后判断的重要指标，p53基因异常的乳腺癌对临床放、化疗具有不同程度的抵抗作用。,p16、p21、p27：,为一类与细胞周期活动有关的基因。p16的异常形式为高甲基化，其次为纯合型缺失、突变及过表达。p16过表达在乳腺癌可达50以上，有报道p16表达水平与分化程度呈反比。p21和p27的表达水平与分化程度呈正比，同时与p53、Bcl-2、bax、mdm-2蛋白表达存在一定的联系，与肿瘤大小，有无淋巴结转移及雌激素水平存在相互关系，如能联合检测这几种蛋白，可作为乳腺癌有价值的预后指标。,C-myc、Rb、Bcl-2：,为一组与乳腺癌细胞凋亡密切相关的基因。Rb、Bcl-2、C-myc的表达与乳腺癌细胞生长指数和分裂指数关系密切，Rb和C-myc作为促凋亡基因，Bcl-2作为凋亡抑制基因。,与乳腺癌有关的其他易感基因：,Li-Fraumeni综合征：软组织肉瘤、骨肉瘤、脑瘤、乳腺癌（p53突变仅占1）。 Cowdens综合征：乳腺癌伴发多发性错构瘤，口腔乳头状瘤病等（PTEN基因）。 运动失调性毛细血管扩张征 遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）,热休克蛋白：,HSP90在癌组织中表达增强。 组织分级 例数 HSP90 C-erbB2 ER I 47 89.4 38.3 63.8 II 19 86.7 14.2 63.1 III 49 93.9 44.9 57.1 检测HSP90、HSP70、泛素可作为判定乳腺癌增殖、分化的指标，对选择治疗方案有重要价值。,三、乳腺癌端粒酶研究,乳腺癌端粒酶活性检测 组织类型 阳性率 良性病变 12.5 （纤维腺瘤） （33.3） 乳腺癌 85.2 浸润性导管癌 86.1 浸润性小叶癌 71.4 导管内癌 100.0 化生性癌 100.0 粘液腺癌 50.0 髓样癌 100.0,四、乳腺癌侵袭和转移的研究,与乳腺癌侵袭、转移有关的基因和粘附分子：nm-23、E-Cadherin、CD44、整合素（Intergrin）、选择素（Selectin）、层粘连蛋白（Laminin）、细胞间粘附分子1（ICAM1）、金属硫蛋白（MMP）及金属硫蛋白组织抑制剂（TIMP）等。 nm-23为研究最早与乳腺癌关系最密切的肿瘤转移抑制基因。 p53突变的乳腺癌转移发生率明显高于野生型p53者。,五、乳腺癌预见性治疗相关因素的研究：,1.组织学类型。 2.ER水平：最近研究认为EGF-R、erbB2、erbB3、erbB4基因活化抑制了ER的功能与状态，生长因子信号传导通路的活化导致了激素依赖性消失。检测由ER产生的另一产物，PS2蛋白更有价值。 3.ER与其他基因和生长因子间的调节研究表明，ER与p53、BRCA、EGF-R、erbB2等基因之间关系复杂，故单一的ER检测不是最佳指标，应选择综合性指标，如ER、p53、erbB2等联合检测。,六、存在的问题,乳腺癌发生的分子机制不完全清楚，基因间的信号传导及调节机制仍需进一步探讨。 雌、孕激素与其他基因间的调节机