课件：三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索.ppt

三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索,乳腺癌分子亚型,PNAS 2001 ； 98 （19）1086910874,Luminal A Luminal B Luminal C,Normal breast lik ERBB2+ Basal-like,三阴性乳腺癌预后差,N Engl Med 2010；363:1938-48,三阴性乳腺癌,三阴性乳腺癌: 从远处复发到死亡的中位生存时间,22 个月,9 个月,Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007,“三阴性”,其他类型乳腺癌,三阴性乳腺癌无特异性化疗方案,现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案,CEF/EC TAC AC-T TC,三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗， 是否有更优的化疗方案？,铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用,Carbo=卡铂; Cis=顺铂; E=表柔比星; F=5-FU; H=曲妥珠单抗; P=紫杉醇.,Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/C)治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) III期临床研究,吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组,IV期三阴性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允许稳定的CNS 转移灶存在 之前接受过0-2次化疗 根据之前接受的化疗情况进行分层 一线 二/三线,主要终点：OS , PFS两者之一达到即为阳性 次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学,*疾病进展后允许交叉至GCI组,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存 (ITT人群),OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,紫杉类，环磷酰胺,+,希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU,晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP,4.2,6.1,XT (n=255) Docetaxel (n=256),HR = 0.652 Log-rank p=0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,Estimated probability,Months,OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期,Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:2738,Minimum follow up = 27 months,11.5,14.5,XT Docetaxel,HR = 0.777 Log-rank p0.01,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,Estimated probability,Months,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,蒽环耐药晚期乳腺癌一线选择方案XT,希罗达可否加入辅助化疗方案中？,表柔比星、多西他赛和希罗达三药联合新辅助化疗的期临床试验（ABCSG-24),Epirubicin 75mg/ and docetaxel 75mg/ i.v every 3 weeks; capecitabine 1,000 mg/ b.i.d.p.o. for 14 days every 3 weeks All patients receive pegfilgrastim 6 mg s.c. on day 2,N=512,BIOPSY,Stratification Menopausal status Hormone receptor status Grade HER2 status Centre,R A N D O M I S A T I O N,Epirubicin Docetaxel Capecitabine 6,Epirubicin Docetaxel 6,HER2 negative,HER2 positive,HER2 positive,HER2 negative,N=89,R A D O M I S A T I O N,Trastuzumab,No Trastuzumab,S U R G E R Y,TNBC亚组分析结果：ABCSG-24研究,TNBC患者达到pCR的机会显著大于TNBC患者 （OR=5.29,95%CL:3.22-8.68，P0.0001），不论方案,在所有的研究人群，最高的pCR率发生在接受含卡培他滨治疗的TNBC患者（47.5%vs13.2%）,The Triple-Negative Paradox,TNBC is more likely to respond to neoadjuvant chemonthery (pCR 22% versus 11%) Despite this ,TNBC is associated with poor outcomes, especially in the non-pCR patients,Liedtke C et al. J Clin Oncol.2008 Mar 10;26(8):1275-81,希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索,对比蒽环/紫杉基础上加入希罗达治疗中高危EBC的疗效及安全性 随机、开放、多中心III期临床试验 FinXX: XT-CEX USO: AC-XT,SABCS 2010,FinXX患者特征：90淋巴结阳性,特征 T/CEF TX/CEX 年龄 (range) 53 (27-65) 52 (26-65) 绝经前 (%) 44 43 肿瘤大小 (pT, %) 1 or 2 93 94 3 or 4 7 6 淋巴结 (pN, %) pN0 10 11 pN+ 90 89 病理分级 (%) 1/2/3 11/47/42 12/48/40 ER阳性 (%) 76 77 PgR阳性 (%) 61 63 HER2 阳性 (%) 19 19,1Joensuu H et al. Lancet Oncol 2009;10:1145-51,USO患者特征：70淋巴结阳性,ACT ACXT 年龄 (range) 51 (2670) 50 (2672) 绝经前 (%) 571 (44) 586 (45) TNM分期T, n ( %) T1 484(37) 492(38) T2 713(55) 732(56) T3 103(8) 82(6) 阳性淋巴结数, n ( %) 0 400(31) 392(30) 13 621(48) 637(49) 4 283(22) 278(21) 组织学分级 G1 98(8) 115(9) G2 406(31) 419(32) G3 710(54) 677(52) 不详 83(6) 86(7) ER/PR状态,n(%) ER+/PR+ 681(52) 667(51) ER+/PR- 136(10) 141(11) ER+/PR- 467(36) 476(36) HER2 阳性n (%) 174(13) 160(12) 三阴性n(%） 384(29) 396(30),FinXX设计 随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验,随机分组,N= 1,500,分层： 中心 淋巴结数量 HER2状态,X900,X900,X900,X900,X900,X900,放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve),放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve),0,3,6,9,12,15,希罗达剂量：900mg/m2 bid, d1-14, q21d * AI用阿那曲唑,周,USO (NO17629): 随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验,年龄18-70岁 可手术切除 未发生转移 淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性 N=2661,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡） 次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）,USO数据分析计划的调整,研究设计终期分析518例事件，以实现80%的DFS检测风险比为0.78 低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长5年；预期300个事件发生） 研究检测DFS HR为0.78的效能降至57%,2019/8/5,23,可编辑,USO研究的结果,USO (NO17629)疗效： 无疾病生存,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No. left: AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1 AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4,HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05 P=0.125,治疗组,AC XT AC T,87% ACT,89% ACXT,生存率,USO (NO17629)疗效： 总生存显著改善,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92 p=0.011,治疗组,AC XT AC T,92% ACT,94% ACXT,No. left: AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1 AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5,OShauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析： 远处DFS差异，最终影响总生存,*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发 本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）,USO (NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNBC显著改善,0 1-3 4,所有,亚群,白人 黑人 西班牙人,阴性 阳性,阳性 阴性,是 否,偏AC XT,偏AC T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,风险比,OShauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析： ki-67状况,*ER，HER2, ki-67状态均由当地病理实验室检测,USO (NO17629)探索性分析：DFS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者复发风险,USO (NO17629)探索性分析：OS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险,USO研究小结,AC-XT方案延长远处DFS AC-XT方案延长OS 亚组分析：三阴性乳腺癌OS获益 1-3枚淋巴结转移乳腺癌OS获益 降低高Ki67乳腺癌复发和死亡风险,FinXX研究的结果,FinXX疗效： 希罗达组延长无复发生存趋势（5年随访）,高危患者: T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0 TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04) P=0.087,FinXX疗效： 希罗达组增加乳腺癌相关存活率（5年随访）,高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 746 737 722 567 345 110 0,97.3%,96.0%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,94.4%,91.0%,6,7,HR=0.64(0.44-0.95) P=0.027,FinXX疗效： 希罗达组延长总生存趋势（5年随访）,高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,92.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04) P=0.080,FinXX3年和5年的结果差异的原因,亚组分析结果表明受益希罗达最大的患者为肿瘤快速进展者，即三阴性患者或Ki-67抗原表达高者 3年分析时，肿瘤快速进展者RFS事件的发生占了很大比例；而5年分析时，这一结果被肿瘤缓慢进展者稀释了 得到高危亚组患者探索性分析结果的证实： 三阴性患者RFS，远期DFS及OS的数据分别为：HR 0.48, p=0.018; HR 0.51, p=0.035; HR 0.42, p=0.019 组织学3级者：RFS (p=0.026) ， OS (0.022) Ki-67 10% (高增殖性疾病): RFS (0.034) 以及OS(p=0.05), 这些数据与US Oncology研究保持一致 需要进一步分析解释结果间的差异性,FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性RFS,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.591 HR=0.91 n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845 HR=1.11 n=163,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786 HR=0.91 n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HER2-,P=0.0177 HR=0.48 P=0.018 n=202,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,三阴乳腺癌患者复发风险下降达50%以上,T/CEF TX/CEX,FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性OS,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.262 HR=0.76 n=1009,100 80 60 40 20 0,ER+和/或PR+, HER2+,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.692 HR=1.27 n=163,ER-/PR-, HER2-,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.0192 HR=0.42 P=0.019 n=202,P=0.320 HR=1.67 n=22