课件：神经系统用药分析.pptVIP

第八章 神经系统疾病和精神障碍,福建医科大学附属第一医院药学部 王航 2012.7,神经系统疾病,面神经炎,脑卒中,癫痫,偏头痛,3,面神经炎,面神经炎即特发性面神经麻痹是因茎乳孔内面神经非特异性炎症所致周围性面瘫。 治疗原则 改善局部血液 减轻面神经水肿 缓解神经受压 促进神经功能恢复,4,药物治疗,1. 糖皮质激素 地塞米松 10-20mg 静滴7-10天，泼尼松 20-40mg/d，逐渐减量。 2. B族维生素 维生素B1 100mg/d、维生素B12 0.5mg/d等。 3. 抗病毒 阿昔洛韦 0.2g口服，每天5次。 4.一般治疗 眼睑闭合不全 氯霉素眼药水,脑卒中,流行病学研究表明, 中国每年有150万200万新发脑卒中的病例, 校正年龄后的年脑卒中发病率为(116219)10万人口, 年脑卒中死亡率为(58142)10万人口。 2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南 2011 AHAASA卒中或TIA患者卒中预防指南,脑卒中分类,60-70%,30-40%,脑出血,蛛网膜下腔出血,出血性,脑血栓,脑栓塞,短暂脑缺血发作,脑梗塞,缺 血 性,7,脑梗塞,脑血栓形成是最常见的类型。 是在各种原因引起的血管壁病变基础上，脑动脉主干或分支动脉管腔狭窄、闭塞或血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，使脑组织缺血、缺氧、坏死，出现局灶性神经系统症状和体征。 脑栓塞是指各种栓子随血流进入颅内动脉使血管管腔急性闭塞，引起相应供血区脑组织缺血坏死及功能障碍，约占脑梗死的15%-20%。,短暂脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）,脑血管病变引起的短暂性、局限性脑功能缺失或视网膜功能障碍 临床症状一般持续1020分钟，多在1小时内缓解，最长不超过24小时，不遗留神经功能缺损症状，影像学检查无责任病灶。 约占同期缺血性脑血管病7%-45%，有20%-40%的病人在数年内发展成脑梗死。,9,脑梗塞和TIA急性期药物治疗,1.对症治疗，包括维持生命体征和处理并发症 血压:收缩压200 mmHg或舒张压110 mmHg, 或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病, 可谨慎降压治疗；有高血压病史且正在服用降压药者病情平稳, 可于脑卒中24 h后开始恢复使用。 发病24h后开始降压（美国IA）有无高血压均获益（IIa B） 血糖：血糖超过11. 1 mmolL时给予胰岛素治疗。 发热 上消化道出血,脑梗塞急性期药物治疗,2.减轻脑水肿、降低颅内压。可使用甘露醇静脉滴注(C)；必要时甘油果糖或呋塞米等(B) 3.溶栓治疗 尿激酶6h(IIB)、重组组织型纤溶酶原激活物3h(IA)等。 4.抗血小板药 未溶栓者尽早（溶栓者24h内）阿司匹林 150-300mg/d (IA) 、氯吡格雷 (IIIC),脑梗塞急性期药物治疗,5.降纤治疗 适用于对不适合溶栓的高纤维蛋白血症者 (B)。巴曲酶、降纤酶等，首次剂量为10BU，之后隔日5BU，静脉注射，共用3次。 6.抗凝治疗 不推荐使用(IA) 7.扩容治疗。低血压或脑血流低灌注考虑使用(IIB),12,脑梗塞与TIA的二级预防,1.控制和去除危险因素 高血压（IA） 降压目标一般应该达到14090 mmHg, 理想应达到13080 mmHg(B)。降压治疗的益处主要来自于降压本身(级推荐, A级证据)。 CCB、ACEI、ARB 糖尿病（IA）靶目标为HbA1c6. 5%（A)。,高血脂（IA）使LDL-C水平降至2. 59mmolL以下或使LDL-C下降幅度达到30%40%(A)。 伴有多种危险因素(冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病者)的缺血性脑卒中和TIA患者, 应将LDL-C降至2. 07 （1.8） mmolL以下或使LDL-C下降幅度40%（50%）(A)。,15,脑梗塞与TIA的二级预防,抗血小板药物：非心源性 阿司匹林 150-300mg/d、氯吡格雷75mg/d (A) 。 抗凝药：低分子肝素、华法林等。 华法林初始剂量4.5-6.0?mg，3天后根据凝血时间调整剂量使INR值达2-3。 对于心源性脑梗死适用使用华法林的目标剂量是维持INR在23 (A)。对于不能接受抗凝治疗的患者, 推荐使用抗血小板治疗(A)。,16,脑出血,脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，通常按ICH出血的部位、稳定与否及病因等分为不同类型脑出血。 2005中国脑卒中防治指南 2010年AHAASA自发性颅内出血诊疗指南,17,药物治疗,治疗原则为安静卧床、脱水降颅压、调整血压、防治继续出血、加强护理、防治并发症，以挽救生命，降低死亡率、残疾率和减少复发。 1.一般支持治疗 保持安静，卧床休息，维持生命体征稳定和水电解质平衡，防治感染。过度烦躁者酌情用镇静剂。 2.控制脑水肿，降低颅内压。,控制血压（II C）,1.SBP200mmHg或MAP150mmHg, 持续静脉应用降压药物快速降压，测血压，5min/次。 2.SBP180mmHg或MAP130mmHg，且可能存在颅内高压，并间断或持续静脉应用降压药物以降压，保持脑灌注压不低于60mmHg. 3.SBP180mmHg或MAP130mmHg,且无颅内高压的证据，可考虑间断或持续应用降压药物温和降压(如可降压至160/90mmHg或MAP至110mmHg)，监测血压，15min/次。,19,4.止血药物 6-氨基已酸、氨甲苯酸等。 5.防治并发症 （1）感染 （2）应激性溃疡 （3）抗利尿激素分泌异常综合征 （4）脑耗盐综合征 （5）癫痫发作 （6）中枢性高热 （7）下肢深静脉血栓形成或肺栓塞 （8）对症治疗。,20,偏头痛,偏头痛是一种原因不清、反复发作的单侧或双侧头痛为特征的疾病，常伴有恶心、呕吐，对光或声音刺激敏感，少数典型发作前可以出现各种视觉、感觉、运动等先兆，发作一次持续时间4-72小时。 WHO发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年( Years Lived with Disability, YLD) 进行排列, 偏头痛位列前20位, 并将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病, 类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病。 2011年中国偏头痛诊断治疗指南,21,药物治疗,1.一般治疗 生活规律、避免诱发因素如含酪胺的食物、直接晒太阳等。 2.发作期治疗 早期使用 轻中度：非甾体抗炎药阿司匹林（300-1000mg）对乙酰氨基酚（不单独使用）、布洛芬（200-800mg）等； 中重度：麦角类5-HT1受体非选择性激动剂麦角胺咖啡因等。 3.预防用药 氟桂利嗪、普萘洛尔、美托洛尔,22,癫痫,一组有多种原因引起的脑部神经元高度同步化、阵发性异常放电所致的中枢神经系统功能失调的慢性脑部疾病。 根据所侵犯神经元的部位和放电扩散的范围，功能失调可以表现为发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常。 2005中国癫痫诊疗指南,23,临床表现具有发作性（突然发生，突然终止）、短暂性、重复性和刻板性的特点。每次或每种发作的过程称为癫痫发作，一个患者可以有多样临床表现症状。 反复多次发作引起的慢性神经系统疾病，则称为癫痫。 在癫痫中，具有特殊原因，由特定的症状和体征组成的特定的癫痫现象称为癫痫综合征。,不容乐观的的现状,我国活动性癫痫患病率为4.6，年发病率在30/10万左右，我国约有600万左右的活动性癫痫患者，同时每年有40万左右新发癫痫患者。 我国活动性癫痫患者的治疗缺口达63%。约有400万左右活动性癫痫患者没有得到合理治疗。 许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识 特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑,癫痫类型:,根据发作的起始症状及脑电图（EEG）改变 提示“大脑半球某部分神经元首先受累”的发作则称为部分性/局灶性发作； 提示“双侧大脑半球同时受累”的发作则称为全面性发作。,癫痫治疗的方法,药物治疗为主 手术治疗 生酮饮食,抗癫痫药物的发展,AEDs的药代动力学特征,抗癫痫药物之间可能的相互作用,抗癫痫药物常见的不良反应,何时开始治疗,（一）AEDs应在癫痫诊断明确后开始使用，如果发作的性质难确定，继续观察 （二）至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件。一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始 单药治疗的原则,根据发作类型选药,合并用其他抗癫痫药换新抗癫痫药时注意事项和方法,（1）如原AED选择恰当，测定血药浓度，个体化调整剂量。 （2）如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。 （3）每次只能撤掉（原来服用的）一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。,减药停药原则,（一）患者在药物治疗的情况下， 2-5年以上完全无发作，可以考虑停药 （二）停药过程应缓慢持续数月甚至1年以上。苯二氮卓类和苯巴比妥的撤药还可能出现戒断综合征（焦虑、惊恐、不安、出汗等） （三）多药联合治疗，每次只能减一种药物，且撤掉一种后，至少间隔1月，仍无发作，再撤掉第二种。 （四）如撤药过程中出现发作，应停止撤药，恢复到发作前剂量,第二节 精神分裂症、抑郁障碍的药物治疗,精神分裂症,精神分裂症是一组病因未明的常见精神疾病，常有感知、思维、情感、行为等方面的障碍和精神活动的不协调，通常意识清晰，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害,自然病程多迁延。 2006中国精神分裂症防治指南,发病率与患病率,发病率：0.07-0.52，平均:0.24 患病率: 0.9-17.4，平均:5.8 (WHO报告) 我国:1993年在7个地区的流行病学调查发现 时点患病率:5.31 农村4.26 终生患病率:6.55 发病年龄多在青壮年，女性多于男性(1.6:1),药物治疗,以药物治疗为主，结合心理治疗和社会干预 药物治疗目前对症治疗，治疗有效 因精神分裂症的病程是反复发作的过程，精神分裂症在头5年波动约占75%，15年内波动约占15% 维持治疗时间应长于5年，甚至终身服药,高复发率是精神分裂 症治疗的最大难题,104例首发精神分裂症患者2年的1次累计复发率高达54%，5年82%,(精神分裂症全病程图),治疗目标是： 全病程治疗使患者回归社会,前驱期,急性期,恢复期,精神分裂症的治疗,精神分裂症的治疗目标,快速控制症状 预防功能损伤 预防自杀及有危害行为 降低药物不良反应,进一步控制症状 促进功能恢复 预防长期不良反应 预防自杀及后期症状,复燃/复发预防 治疗依从性 社会功能恢复,精神分裂症药物治疗原则,一旦确诊，即开始药物治疗，早发现、早诊断、早治疗 用药个体化 尽量单一用药，提高用药安全性 小剂量起始，根据病情掌握药物剂量 足量足程，提高治疗依从性 定期认真评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案,规范治疗阶段,急性期治疗：至少4-6周（急性期治疗效果对于精分症患者预后改善非常重要） 巩固期治疗：至少3-6个月（原药原剂量） 维持期治疗：首发者不少于2-5年（终生服药）,美国精神分裂症急性期治疗规范,第一步：第二代抗精神病药 第二步：第二种第二代抗精神病药 第三步：考虑氯氮平,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s,ECT,抗精神病药的开发历程,齐拉西酮,阿立哌唑,2019/8/5,47,可编辑,抗精神病药的药理作用分类,典型抗精神病药物，又称传统抗精神病药物 其主要药理作用为阻断中枢D2受体 第一代抗精神病药物治疗阳性症状安全有效 代表药为丁酰苯类、酚噻嗪类、硫杂蒽类、苯甲酰胺类，以及相关的长效制剂，按作用效价又分高效价、低效价等,传统抗精神病药物临床应用的局限性,（1）不能改善认知功能。 （2）对阴性症状作用弱，可产生继发阴性症状。 （3）约30%患者的阳性症状不能有效缓解。 （4）用药的依从性差。 （5）药物对患者工作能力改善不明显。 （6）EPS、TD较多见,抗精神病药的药理作用分类,非典型抗精神病药 主要分三组： 多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平 主要为5HT2：利培酮、齐哌西酮 选择性作用于D2：阿米舒必利 非典型抗精神病药的结合特性 5HT2D2,氯丙嗪,第一个抗精神病药物 有效控制阳性症状，阴性症状无效 副作用较多 易吸收，具有明显的抗精神病的效果，也兼有明显的镇静作用。注射或口服都可以控制兴奋、激越。有效治疗量为一日口服200600 mg，肌内注射2550 mg/次。,奋乃静,改善阳性症状 对躯体影响较小，可用于老年患者 口服易吸收，通常口服的起始剂量为一日46 mg，常用临床有效剂量为一日2060 mg。 主要的不良反应为加到一定的剂量特别是超过40 mg以后，最容易出现锥体外系的不良反应。对躯体器官系统影响较小。,氟哌啶醇,改善阳性症状 对躯体影响较小，可用于老年患者 肌张力障碍多见 易吸收，肌内注射对兴奋、激越、躁狂症状及行为障碍效果较好。肌内注射一日520 mg。口服的有效治疗剂量为一日620 mg，维持治疗量以一日26 mg为宜。,氯氮平,二线用药，目前已知治疗精神分裂症有效率最高的药物，常用剂量：200-600mg/日 副反应最多 难治性精神分裂症首选用药,氯氮平,EPS少而轻，自主神经系统不良反应较多，如多汗、嗜睡、流涎、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、乏力，此外可有脑电图改变，心动过速等，抗胆碱能作用也可引起肠麻痹。 与剂量相关的不良反应，常见的有过度镇静、体重增多、唾液过多、心律紊乱、体位性低血压及发热等。氯氮平引起癫痫大发作的风险与剂量有关。 少见的特异性反应：粒细胞缺乏症,还能产生恶性症状群。,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奥氮平,+,+,0 ,低,0 = 缺乏; =最小; + =轻度; + =中度; + =重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+,+,+ +,典型与非典型抗精神病药不良反应比较,抗精神病药物的不良反应,过度镇静 机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关 药物：多见于氯丙嗪、氯氮平 处理：睡前服用 严重者减药或换药 告诫勿开车、操纵机器、高空作业,抗精神病药物H1受体结合率,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,体重改变 机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性 有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导 致糖脂代谢障碍，诱发2型糖尿病。 药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦 可致体重增加，氟哌啶醇不明显。 处理：控制饮食，增加活动，更换药物。,抗精神病药物的不良反应,体位性低血压 机制：药物对-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。 药物：多见于氯丙嗪、氯氮平，利培酮、奥氮平 处理：起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位，监测血压，必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。,抗精神病药物的不良反应,锥体外系不良反应 （包括Eps表现和TD） 机制：药物阻断多巴胺受体。 药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、 奋乃静第一代药物。第二代药物利培酮 剂量相关 Eps，余药风险较低。 处理：给予抗胆碱能药物。减量，换服氯氮 平，奎硫平等。,抗精神病药物的不良反应,催乳素水平升高 机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA 受体有关。可能影响月经、性功能、骨质 疏松、乳汁分泌。 药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮 平剂量相关性升高催乳素。 处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处 理，中药调经，必要时换药。,抗精神病药物的不良反应,抗胆碱作用 机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关 表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。 药物：氯丙嗪、氯氮平、奥氮平多见 处理：减药或停药、对症处理,抗精神病药物的不良反应,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,抗精神病药物M1受体结合率,重度：氯氮平 中度：奥氮平轻度：喹硫平 几无：利培酮,恶性综合征 机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。 发生率0.12-0.2% 男：女=2：1。 药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者为危险因素。死亡率20-30%。 表现：高热、肌紧张、意识障碍、植物神经功能 不稳定，病程数小时数日。 处理：支持、对症治疗，溴隐亭5mg 4小时一次。 ECT治疗。,抗精神病药物的不良反应,血液系统改变 可诱发白细胞改变，多为白细胞减少，重为粒细胞缺乏。偶见红细胞下降。 机制：特异质反应，骨髓抑制，原因和机制不详。 药物：均可引发，氯氮平是其他药物的10倍。发生率1-2%，女性多见。 处理：WBC低于3000，粒细胞低于1500，监测WBC，每周二次； WBC低于2000，粒细胞低于1000，停用，每日监测，骨髓检查，抗感染、升白药。若无合并症，则一周后WBC回升，2-3周正常，不宜再服。,抗精神病药物的不良反应,诱发癫痫 机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。 药物：均可引发、氯氮平较多见 （年发生率：300mg/d，为1-2%； 300-600mg/d，3-4%； 600-900mg/d, 5%）。 处理：并用抗癫痫药（避免合用卡马西平）。 减量或换药。 监测血药浓度和EEG。,抗精神病药物的不良反应,抑郁障碍,一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称。 部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。 多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。,抑郁障碍主要包括：抑郁症、恶劣心境、心因性抑郁症、脑或躯体疾病患者伴发抑郁、精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍伴发抑郁、精神病后抑郁等。 抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。 抑郁障碍的发生与生物、心理和社会因素有关。,抑郁障碍,不同人群伴发抑郁症的比例,一般人群5.8% 脑血管意外20-40% 帕金森氏症40% 冠心病40% 心肌梗塞45% 高血压20%,肾病透析18-53% 糖尿病33% 甲状腺功能减退12-45% 功能性胃病50% 恶性肿瘤42%,药物治疗（1）,原则 预防自杀 15% 全面考虑病人症状特点，个体化合理用药 剂量逐步递增，采用最小有效剂量，使不良反应减至最小，提高服药依从性 小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和用足够长的疗程（46周）,药物治疗（2）,原则 如无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药 5 周才能换用MAOIs，其它SSRIs需2周。MAOIs 停用 2 周后才能换用SSRIs。减药宜缓。 尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。三环类常需6-8周 患者和家属用药教育,急性期抗抑郁药物的治疗,控制症状，尽量达到临床痊愈 建议 足疗程 足量 药物治疗一般24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系，“症状改善的半减期”为 1020天 患者用某种药物治疗68周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效,巩固期的药物治疗,从症状完全缓解起，持续 4-6个月 在此期间患者病情不稳，复燃风险较大,维持期的药物治疗,维持治疗以预防复发 建议 首次发作: 6-8 个月 2次发作: 3-5 年 2次以上的发作: 长期治疗 维持治疗期后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复燃的早期征象 一旦发现有复燃的早期征象，迅速恢复原治疗,抗抑郁药,TCA：丙咪嗪、阿米替林、多塞平、马普替林、米安舍林 SSRI：氟西汀(百优解，优克)、帕罗西丁(赛乐特)、舍曲林(郁复乐)、西酞普兰(喜普妙)、氟伏沙明（兰释) MAOI：吗氯贝胺（贝苏） SNRI：万拉法新 （怡诺思） 天然抗抑郁药：圣约翰草、银杏、Omega-3不饱和脂肪酸,阿米替林,口服易吸收。推荐剂量一日50250 mg。 适应证：适应证为各种类型及不同严重程度的抑郁障碍。 禁忌证：阿米替林使用的过程当中，我们一定要掌握它的禁忌证，包括严重心、肝