课件：实用药物学基础中枢神经系统药物.ppt

第二章 中枢神经系统药物,第一节 镇静催眠药,镇静药:能缓和激动、消除躁动、恢复安静情绪的药物称镇静药。 催眠药:能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,（一）巴比妥类(酰脲类),巴比妥类药物为丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物,巴比妥酸,巴比妥类药物,苯巴比妥,结构及名称,化学名:5-乙基-5-(苯基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮， 又名鲁米那,苯巴比妥,一、理化性质 1、弱酸性 2、水解性 3、鉴别反应 与金属离子反应,理化性质-弱酸性,pKa为7.4 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,钠盐、钾盐 吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂,水溶液呈碱性 10% 钠盐水溶液pH为9.5,钠盐水溶液不能与酸性药物配伍，应避免与空气中的CO2接触。,理化性质-水解性,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度和pH有关,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） A、与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物 B、与过量硝酸银试液作用产生二银盐沉淀,药理作用和临床应用（巴比妥类）,1.镇静催眠 抑制脑干网状上行激活系统。镇静、 催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒后， 有嗜睡感。已少用。 2.抗癫痫 苯巴比妥用于治疗强直阵挛性发作 3.抗惊厥作用 抗高热、破伤风所致惊厥。 4.麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉,不良反应,1、后遗作用 2、耐受性 3、依赖性 4、长期应用停药可引起反跳 5、安全性低，可抑制呼吸中枢和产生麻醉作用 6、变态反应,结构特异性药物 结构非特异性药物：无专一的作用靶点，药物的作用强度与理化性质相关。 解离常数pKa、脂水分配系数,结构特异性药物和结构非特异性药物：,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91% 己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长效 巴比妥 苯巴比妥 中效 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短效 司可巴比妥 戊巴比妥 超短效 己锁巴比妥 硫喷妥钠,长效类,苯巴比妥 巴比妥,异戊巴比妥 环己烯巴比妥,中效类,司可巴比妥 戊巴比妥,短效类,己锁巴比妥 硫喷妥钠,超短效类,（二）苯二氮卓类,结构特点 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,-氨基丁酸 (GABA)是中枢抑制性递质,当GABA与GABAA受体结合，Cl-通道开放，Cl-内流，神经细胞超极化,产生中枢抑制.,苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合，促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流。,作用机制,地西泮,化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 又名：安定,地西泮理化性质,1、水解性,2、鉴别反应,地西泮理化性质,橙红色,体内过程：,1 抗焦虑作用 2 催眠作用：主要延长正相睡眠；对异相睡眠影响小 3 抗惊厥、抗癫痫作用 癫痫持续状态：地西泮（iv） 4 中枢性肌肉松弛,药理作用及用途（苯二氮卓类BDZs）,不良反应,1、治疗量常见症状：头晕、困倦、 乏力、嗜睡等； 2、较大剂量可引起：共济失调、构思障碍、精神错乱、震颤等；中毒时可致昏迷和呼吸抑制； 3、久用可引起依赖性和成瘾性； 成瘾后停药出现反跳和戒断 症状，如激动，焦虑，失眠， 震颤。,其它苯二氮卓类药物,硝西泮 氟硝西泮,奥沙西泮 替马西泮,H H (舒乐安定） CH3 H（阿普唑仑） CH3 Cl（三唑仑）,R1 R2,第二节 抗癫痫药,癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,抗癫痫药物,巴比妥类 苯二氮卓类 乙内酰脲类 氢化吡啶二酮类 丁二酰亚胺类,苯妥英钠（Phenytoin sodium ）,化学名:5,5-二苯基-2-咪唑烷二酮钠盐， 又名大仑丁。,苯妥英钠理化性质,1、吸湿性和碱性 2、水解性 3、鉴别,理化性质碱性,钠盐具有吸湿性 易吸收空气中CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性,水解（环状酰脲结构）,理化性质水解性,吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐 （用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物） 加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中,理化性质鉴别,作用机制： 1、膜稳定作用 各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流） 2、增强中枢GABA功能 抑制GABA再摄取， 诱导GABA受体增生等,药理作用和临床应用,1、抗癫痫 大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发） 2、治疗中枢性疼痛综合征 外周神经痛、三叉神经、坐骨 神经、舌咽神经痛 （机理：膜稳定作用） 3、抗心律失常 室性，特别是强心苷中毒（首选）,不良反应： 1.局部刺激：胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。 2.神经系统反应：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等） 3.齿龈增生：久用常见胶原代谢 障碍，引起结缔组织增生所致。 4.血液系统反应：如巨幼红细胞性贫血 5.过敏反应 6.妊娠禁用（致畸）,其它抗癫痫药（简介）,卡马西平：对部分性发作疗效较好，对外周神经痛也有效：用于治疗三叉神经痛及舌咽神经痛等。其机制是稳定细胞膜（阻滞钠通道）。,其它抗癫痫药（简介）,丙戊酸钠：适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。,第三节 抗精神失常药,精神失常是多种原因引起认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度的异常的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等疾病。 治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。根据作用和治疗应用，分为三类：抗精神病药、抗抑郁症药和抗焦虑药。,一 、 抗精神病药,主要用于治疗精神分裂症 也用于其他精神病的躁狂症状,药物分类： 吩噻嗪类：氯丙嗪； 噻吨类(硫杂蒽类)：氯普噻吨； 二苯氮卓类：氯氮平； 丁酰苯类：氟哌啶醇,精神分裂症:是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。 分为两型：,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠， 主动性缺乏）,药物对型疗效好， 型疗效差或无效,发病学说, 遗传因素 5-HT能神经、NA能神经和DA能神经功能异常，目前倾向于DA能神经功能异常假说。,脑内多巴胺能通路 黑质-纹状体（与锥体外系运动功能有关）； 中脑-边缘系统； 中脑-皮质（均与精神、情绪及行为活动有关） 结节-漏斗通路（与内分泌、体温调节等有关）； 此外延髓化学感受区也有多巴胺受体分布。,盐酸氯丙嗪（冬眠灵）,吩噻嗪环,化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,2019/8/5,59,可编辑,理化性质,强酸弱碱盐 还原性 鉴别反应,1、本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。 忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。,2、还原性吩噻嗪环：吩噻嗪环易氧化生成醌型和亚砜化合物，使颜色变深。,注射液在日光作用下引起变质，为防止氧化变色，其注射剂处方一般加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。 病人用药后也应避免日光浴，因有 部分病人用药后发生光毒化变态反 应。,3、鉴别反应 A、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 B、与三氯化铁试液作用 显稳定的红色,药理作用, 中枢神经系统作用 1、抗精神病作用： 精神病患者用药，迅速控制兴奋 躁动，躁狂症状消失。并使幻觉、 妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐 渐消失，理智恢复，情绪安定， 生活自理。,2、镇吐作用： 抑制脑内催吐化学感受区和呕吐中枢DA受体； 小剂量抑制催吐化学感受器，大剂量直接抑制 呕吐中枢。 3、对体温调节的影响： 调温特点： 使体温调节失灵，机体体温随环境 温度变化而升降； 在低温环境中体温降低，而在高温 环境则体温升高； 降低发热体温，也能降低正常体温。, 植物神经系统作用 扩张血管、降低血压; 阻断受体，可翻转肾上腺素的升压效应； 抑制血管运动中枢； 直接舒张血管平滑肌的作用； 反复用药降压作用减弱，故不适于 高血压病的治疗。 较弱的M胆碱受体阻断作用。,对内分泌系统的影响： 减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分 泌增加，引起乳房肿大及泌乳； 抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少，引起排卵延迟； 抑制促皮质激素和生长激素的分泌。,临床应用 1.治疗精神病 2.治疗神经官能症 3.呕吐和顽固性呃逆 对多种疾病和药物引起的呕吐有明显的镇吐作用； 对妊娠呕吐也有效； 对顽固性呃逆有效； 对晕动病（晕船、晕车等）所致的 呕吐无效。,4.人工冬眠,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,人工冬眠,不良反应,植物神经与内分泌方面,锥体外系反应,过敏反应,皮疹、肝损、粒细胞减少,?,锥体外系反应,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,?,锥体外系反应,氯氮平治疗,阿托品样作用:口干、便秘、视力模糊、眼内压升高等； 体位性低血压、心动过速等； 内分泌紊乱:长期应用可致乳房肿大、泌乳、闭经、不育症及生长减慢等；,植物神经与内分泌方面,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎； 肝细胞内微胆管阻塞性黄疸； 急性粒细胞缺乏。,二、抗焦虑及抗抑郁药,非选择性单胺再摄取抑制药三环类,NA再摄取抑制药,5-HT再摄取抑制药,丙米嗪（米帕明 ）,多塞平 阿米替林,地昔帕明（去甲丙米嗪）,氟西汀（百忧解）,第四节 镇痛药,疼痛概述 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛） 疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状 病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈 疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克 临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义,缓解疼痛药物分类(用途):,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):,2.解热痛抗炎药:,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。并减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识。镇痛作用强大,反复用易成瘾。,抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性,多属于OTC。,镇痛药 (analgesics) :能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物,阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁） 其它药,特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,镇痛药的研究和发展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,吗啡,来源： 婴粟科婴粟未成熟果的浆汁 阿片中至少含有吗啡、可待因等25种生物碱，其中吗啡含量最高，是主要镇痛成分,一、阿片生物碱类镇痛药,盐酸吗啡,化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物,结构特点,五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型,结构组成,为稠杂环化合物，共有五个环，其中ABC为部分氢化的菲环，D环为哌啶环，E为二氢呋喃环。,C3酚羟基 C4C5：氧桥 C6-仲醇羟基 C7-C8：双键 N17甲基,光学活性,有五个手性碳原子， 具旋光性 天然存在的吗啡为 左旋体 五个手性碳: C5、C6、C9、C13、C14,理化性质,1、酸碱两性 2、还原性 3、脱水及分子重排 4、鉴别反应,理化性质酸碱两性,1.分子中有酚羟基及叔胺基而呈两性，可溶于无机酸或碱。,理化性质还原性,含酚及氮杂环,在空气中，特别是在碱性或中性条件下极易被氧化，对弱氧化剂也不稳定，生成毒性较大的双吗啡(伪吗啡)和N-氧化吗啡，不可供药用。故本品应避光、密闭保存。,注射液配置注意事项： 1、注射用水应煮沸放冷后使用 2、用盐酸调 PH至3.04.0 3、通入惰性气体（氮气或CO2) 4、加适当的抗氧剂 (亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、抗坏血酸）或 EDTA-2Na等稳定剂,本品与盐酸或磷酸加热，经脱水及分子重排，生 成催吐剂阿朴吗啡。,理化性质脱水重排,鉴别反应,1.本品水溶液可被铁氰化钾试液氧化生成双吗啡，而生成的亚铁氰化铁与三氯化铁反应，生成亚铁氰化铁而显蓝色。 2.与中性FeCl3作用显蓝色。 注：可待因因无酚羟基，无以上反应。,吸收与代谢,口服易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 6070%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合,药理作用,中枢作用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他: 缩瞳、 镇咳、呕吐等 平滑肌兴奋 心血管系统 其他,药理作用： 1 中枢作用： 镇痛，镇静 抑制呼吸 镇咳 其它中枢作用,镇痛作用强大，镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感。,抑制咳嗽中枢，镇咳作用强，但不做一般镇咳药用。,机制：抑制脑桥呼吸中枢；降低呼吸中枢对血液中的CO2的敏感性。,兴奋延脑的CTZ,引起恶心呕吐； 兴奋动眼神经缩瞳核,引起缩瞳。,2 平滑肌作用： 兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久 便秘 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 膀胱括约肌张力 尿潴留 支气管平滑肌收缩诱发哮喘 3 心血管作用： 血管扩张，血压下降,1、镇痛急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药,临床应用,2 心源性哮喘 3 止泻,心源性哮喘：左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需强心、利尿、扩血管等综合治疗，除用强心苷、氨茶碱外，可用吗啡、哌替啶治疗。,不良反应,1.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制,2.耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱,中毒急救 中毒表现：昏迷、瞳孔针尖样、呼吸 高 度抑制、血压、休克。 急救：人工呼吸、给氧、给予尼可杀米、纳洛酮（死因：呼吸麻痹）,二、人工合成镇痛药 盐酸哌替啶,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,又名度冷丁,化学性质 本品为苯基哌啶衍生物。其水溶液pH4.55.5,显弱酸性。分子中具有酯键，在酸性或碱性溶液中均易发生水解，在pH4时最稳定。配置注射剂时应注意pH值的调节。,药理作用： 1、中枢作用 镇痛，镇静， 镇痛效力低于吗啡，同时产生欣快感 抑制呼吸，作用强度与吗啡相似 其它中枢作用： A 轻度抑制咳嗽中枢 B 兴奋CTZ C 增强前庭器官的敏感性 2、心血管系统：体位性低血压 3、平滑肌作用：,1 镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、 手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等 2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。 3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪 使用组成冬眠合剂，发挥镇静、 镇痛、麻醉作用,临床应用：,1、一般不良反应 2、耐受性及成瘾性比吗啡弱 3、剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,喷他佐辛,化学性质 1、本品属于苯吗喃类化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。临床上用其消旋体。 2、酸碱两性，临床上常