课件：15.抗心律失常药.ppt

抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs,天津医科大学基础医学院 药理教研室 陈丹,本单元或章节的教学目的与要求： 了解心律失常发生原理及抗心律失常药作用机制 掌握各类抗心律失常药临床应用及不良反应,心律失常:心搏频率和节律异常。 - 缓慢型 窦性心动过缓、各种传导阻滞、窦停搏 - 快速型 窦性心动过速、早搏、阵发性心动过速、扑动和颤动等。 抗心律失常药直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜的通透性，或者阻断心肌受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。,一、细胞的生物电现象及其产生的机制 二、心律失常发生的电生理学机制 三、抗心律失常药物作用的电生理学基础,1.1心肌细胞的动作电位 快反应电位：心房肌细胞、心室肌细胞、希-普细胞。0期除极Na+介导，速度快，振幅大。 慢反应电位：窦房结、房室结细胞。 0期除极Ca2+介导，速度快，振幅大。,一、细胞的生物电现象及其产生的机制,心室肌与窦房结的动作电位,正常心肌细胞的跨膜电位： （一）细胞的静息电位 静息电位是指细胞未受到刺激时，存在于细胞膜内外两侧的电位差。由K+外流所形成，电压：90mV， 称为极化状态。 （二）细胞的动作电位（action potential duration，APD ） 当心肌细胞受刺激兴奋时，膜电位发生转变 - 去极化过程 0相 - 复极化过程 1、2、3、4相,APD,指0相到3相末的时间，为膜 电位恢复所需要的时间，其 长短与膜对k+通透性有关。,绝对不应期（absolute refractory period， ARP）：在除极开始到复极-55mV，Na+通道由激活变为失活，因此不论给予多强的刺激，都不会产生兴奋。 有效不应期（effective refractory period，ERP）：是指心室肌由0期去极化开始至复极到膜电位-60mV这一段时间。反映膜反应性时间，与膜对Na+通透性有关。 相对不应期：在绝对不应期之后，细胞的兴奋性逐渐恢复，受刺激后可发生兴奋，但刺激必须大于原来的阈强度。,心脏不同部位的动作电位特征与心电图关系,0相（除极期）,除极电生理 细胞受到刺激时，膜的Na+通道开放，Na+在浓度差和电位差的推动下大量进入膜内。 形成去极化电位。 与药理相关的电生理特性 0相上升速度和幅度兴奋性、传导性。,影响0相上升速度和幅度的因素 - Na+内流速度 - 静息时膜电位水平,1相（快速复极初期）,电生理 K+短暂外流,电生理 复极速度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因而形成 平台。由Ca2+ 、Na+缓慢内流和少量K+外流所形成。 与药理相关的电生理特性 2相是心肌动作电位的重要特征，使心脏具有较长的动作电位时程和有效不应期（effective refractory period，ERP）。,2相 缓慢复极期(平台期),3相 快速复极期,电生理 K+外流随时间而递增导致膜的复极越来越快， 直至复极完成 。 3相与药理相关的电生理特性 - 动作电位时程（Action potential duration,APD) - 有效不应期 (Effective refractory period,ERP) 有效不应期的长短，与动作电位一致，即动作电位时程 长，有效不应期也延长。 影响因素 - Ca2+内流速度（Ca2+内流时， APD） - K +外流速度 （K + 外流时， APD）,4相 舒张期,电生理表现 - 非自律细胞：如心房肌、心室肌、结区细胞 膜电位稳定于静息电位，称为静息期。 - 自律性细胞： 膜电位不稳定，缓慢自动去极化，称为舒张期自动除极 快反应细胞：浦肯野细胞。Na+内流引起自动除极 慢反应细胞：窦房结、房室结 Ca2+内流引起自动除极 与药理相关的电生理特性 - 心肌细胞的自动节律性,影响自律性的因素 - 心肌细胞自动除极速率: 自动除极速率，从最大舒张电位到阈电位所需时间 ，自律性 Na+内流速度影响快反应细胞除极速度 Ca2+内流速度影响慢反应细胞除极速度 - 心肌细胞膜最大舒张电位水平 最大舒张电位绝对值小，离阈电位近，自律性 K +外流速度影响最大舒张电位水平 - 阈电位水平 阈电位水平下移，与最大舒张电位的差距减小，自律性,1.2 膜反应性和传导速度 指膜电位水平与0相除极速度与幅度的关系。反应传导速度。,1.3 ERP ERP与APD关系,二者同向关系。ERP在APD内， APD延长 ERP延长。 ERP相对延长。即APD ERP ， ERP/APD 。,二、心律失常发生的电生理学机制,心肌兴奋冲动形成异常 - 自律性 - 后除极及自发活动 心肌兴奋冲动传导异常 - 单纯性传导障碍 - 折返激动,（一）自律性增强,异常自律性向周围组织扩布引起快速型心律失常。 自律性增强形成原因 正常起搏点自律性降低或者潜在起搏点自律性升高 非自律细胞（膜电位减少至-60mV以下）出现自律性。工作心肌细胞在缺血、缺氧条件下出现自律性。异常自律机制的发生可能是由于损伤造成细胞膜通透性改变和阈电位改变。 决定自律性的因素 4相自动除极速率，受Na+、Ca2+内流速度影响 4相最大舒张电位水平，受K +外流速度影响 阈电位水平,最大舒张电位、阈电位与自律性的关系,（二）后除极及触发活动,触发活动（triggered activity） 指冲动的形成是由紧接着一个动作电位之后的第二次阈值除极化，即后除极（afterdepola-rization）所造成。 后除极可分为： - 早后除极 （early afterdepolarization，EAD） - 迟后除极 （delayed afterdepolarization，DAD）,早后除极 （early afterdepolarization，EAD）,早后除极是一种发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。 诱发早后除极的因素有药物、缺血、低钾、复极慢。,早后除极与触发活动 a 早后除极的膜电位变化； b 早后除极引起第二个动作电位 c 早后除极引起一连串触发动作电位,迟后除极 （delayed afterdepolarization，DAD）,迟后除极是发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。 是由于细胞内钙超载，诱发短暂钠内流所致。 诱发因素有强心苷中毒、高钙症、低钾使最大舒张电位水平抬高。,迟后除极与触发活动 a 迟后除极的膜电位变化(指示)； b 迟后除极引起的触发活动（指示）,冲动传导异常折返激动,折返激动（reentrant excitation） 是指一次冲动下传后，又经另一条传导通路折回至原处，再次兴奋已兴奋过的心肌，形成反复运行的情况，称折返激动。是引起快速型心律失常的重要机制之一。 产生折返激动必须具备几个条件： - 解剖学及生理学上具有环形通路，通路的长度应大 于冲动的“波长”；,2019/8/5,29,可编辑,冲动传导异常折返激动,- 形成原因： 环路中有单向传导阻滞 或邻近心肌纤维ERP长短不一； - 折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。,（三）抗心律失常药物作用的电生理学基础,常用的抗心律失常药主要是通过阻滞心肌细胞膜通道的离子流、改变心肌细胞的电生理特性而实现的 基本的电生理作用如下： - 降低自律性 - 减少后除极及触发活动 - 消除折返,减慢4相自动除极速率 -快反应细胞Na+内流 -慢反应细胞Ca2+内流 最大舒张电位水平 -促进K +外流,减少后除极及触发活动,减少早后除极及触发活动 - 加速复极：Na+、Ca2+内流；K +外流速度 - 抑制早后除极上升支的内向离子流:Ca2+或Na+ 减少迟后除极及触发活动 - 减少细胞内Ca2+为主要手段 - 降低最大舒张电位水平: K +外流,消除折返,改变传导性以消除折返 - 加快传导可以取消单相传导阻滞 促进K +外流速度静息膜电位水平 0相除极速率传导单相传导阻滞消失 - 减慢传导使单相阻滞转变为双相传导阻滞 抑制Na+内流 0相除极速率 传导单相阻滞变双相阻滞 改变ERP和ADP以消除折返 ERP/ADP - 延长ERP和ADP(绝对延长ERP) - 缩短ERP和ADP(相对延长ERP) - 使临近细胞不应期的长短不一趋于一致,抗心律失常药物分类,类 钠通道阻滞药，又分为三个亚类： - a类 代表药奎尼丁 - b类 代表药利多卡因 - c类 代表药普罗帕酮、氟卡尼 类 受体阻断药，代表药普萘洛尔。 类 延长动作电位时程药，代表药溴苄胺 、胺碘酮。 类 钙通道阻滞药，代表药维拉帕米、地尔硫卓。,类 钠通道阻滞药 a类,对离子的影响 - 适度抑制Na+内流 - 不同程度抑制K +外流 对电生理影响 - Na+内流 0相Vmax传导单相阻滞变双相阻滞 消除折返 - 快反应细胞4相Na+内流 自动除极自律性 - K +外流3相复极过程 ERP和ADP消除折返 - Na+内流 减少早后除极 药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,奎尼丁quinidine,茜草科植物金鸡纳树皮中所含的生物碱，属于典型的钠通道阻滞药，是一广谱抗心律失常药。 药理作用 - Na+内流 、K +外流 自律性、ERP和ADP、传导、 - M受体阻断作用 窦房结自律性、不应期、房室结传导* - 受体阻断作用 血压 临床应用 - 用于急、慢性室上性和室性心律失常 - 治疗心房扑动、心房纤颤时应与洋地黄合用，以免引起室率增加。,奎尼丁不良反应,胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻等 金鸡纳反应（chichonic reaction） 长时间用药，可出现头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。严重的可出现谵妄或精神失常。 心脏毒性* - 治疗浓度就可引起传导阻滞，如Q-T间期延长30%，表明出现中毒，应立即停药。 - 严重时引起浦肯野纤维出现异常自律性造成室性心动过速或室颤 奎尼丁晕厥（quinidine syncopy）或猝死 是偶见的严重中毒反应，发作时患者意识突然丧失，伴有惊厥，出现阵发性心动过速，甚至室颤而死亡。 其他 血栓栓塞、减弱心肌收缩力，可引起低血压，过敏等。 服用本药应检查心率、血压，若出现明显心率减慢（30%），均应停药。,普鲁卡因胺（procainamide）,以抑制房室结以下传导为主，对房性心律失常的作用比奎尼丁弱 临床主要用于室性心律失常，比奎尼丁快；对室上性心律失常也有效，但不作为首选药。 该药对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻断胆碱能或肾上腺素能受体作用。 不良反应 - 口服可有胃肠道反应，静脉给药可引起低血压。 - 大剂量有心脏抑制作用。 - 过敏反应较常见，皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。 - 中枢不良反应为幻觉、精神失常等。 - 长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。,类 钠通道阻滞药 b类,对离子的影响 轻度抑制Na+内流 促进K +外流 对电生理影响 - Na+内流 0相Vmax传导单相阻滞变双相阻滞 消除折返 - 快反应细胞4相Na+内流 自动除极自律性 - K +外流最大舒张电位水平 自律性 舒张电位水平传导消除折返 3相复极过程 ERP和ADP（相对延长 ERP ）消除折返、减少后除极 药物：利多卡因、苯妥英钠 、美西律、妥卡尼等,利多卡因 lidocaine,体内过程 口服首关消除明显，只能注射给药。 药理作用 抑制Na+内流，促进K+外流 - 自律性： 浦肯野纤维最敏感 - 缩短浦肯野纤维、心室肌的ERP和ADP 。 - 传导：在低血钾或心肌部分去极化时，因促进3相K+外 流，引起超极化,使传导。 - 传导：使心肌缺血区蒲氏纤维传导。 临床应用 - 主要用于治疗室性心律失常，是防治心肌梗塞室性心律失 常的首选药物。 不良反应 静脉滴注过快，可出现思睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐、呼吸停止。心脏毒性。,苯妥英钠 phenytoin sodium,对心肌电生理学作用类似利多卡因 苯妥英钠特点 - 增加0相除极化速率,加快其传导,可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞。 - 对抗强心苷中毒引起的DAD。 临床应用 - 主要用于治疗室性心律失常 - 强心苷中毒引起的心律失常首选药。 - 对房扑、房颤和室上性心律失常也有效。,类 钠通道阻滞药 C类,对离子的影响 - 高度抑制Na+内流 对电生理影响 - Na+内流 0相Vmax传导单相阻滞变双相阻滞 消除折返 - 快反应细胞4相Na+内流 自动除极自律性 药物：普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼等,普罗帕酮Propafenone （心律平）,药理作用及临床应用 - 明显减慢心房肌、心室肌、浦氏纤维的传导。 - 大剂量还有受体阻断作用和钙通道阻滞作用。 临床应用 - 对室上性和室性心律失常均有效。 - 对急性心肌梗塞时的室性心律失常也有效。 不良反应 - 引起低血压、心功能不全、传导阻滞，恶心、呕吐、胆汁淤滞型黄疸。 - 尚可引起粒细胞减少和红斑狼疮样综合症。,类 受体阻断药 普萘洛尔（ propranolol 心得安）,药理作用与机制 - 阻断受体，抑制肾上腺素能受体激活所介导的心脏生理反应，导致心脏自律性、传导。 - 抑制Na+内流，具有膜稳定作用。 临床应用 - 主要用于室上性心律失常。对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。 - 可用于由于运动或情绪激动所引发的室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。,类 延长动作电位时程药 胺碘酮aminodarone,药理作用 阻滞K +、Na+、Ca2+通道 - K+外流明显延长APD和ERP - Na+通道、Ca2+通道房室结和浦氏纤维的传导性 - Ca2+内流窦房结自律性。 - 此外尚有拮抗、受体作用和扩张血管作用，扩张 状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。 临床应用 - 各种室上性和室性心律失常，对预激综合征者更佳。 - 适用于对传统药物治疗无效的心律失常。 不良反应 - 心脏毒性、角膜褐色微粒沉着、甲状腺功能亢进或减 退、间质性肺炎或肺纤维化。 - 长期应用需监测肺功能、肺X光和定期监测血清T3、T4。,类 钙通道阻滞药 维拉帕米、地尔硫卓,药理作用 - 阻断钙通道Ca2+内流0相上升最大速度窦房结、房室结传导 - Ca2+内流窦房结自律性 - Ca2+内流0相延长有效不应期 （房室结为主） - 缓解细胞内Ca2+超载 后除极 临床应用 - 治疗室上性心律失常，尤以阵发性室上性心动过速为首