课件：肺癌大课.ppt

肺 癌 LUNG CANCER 彭小波 2012-12-3,流行病学,肺癌发病率男性肿瘤占第一位，女性为第二位，肺癌死亡率男女均占癌症死亡首位。 发病率和死亡率都有明显增高趋势 2005年7月第十一届世界肺癌大会报道： 肺癌发病率占世界所有癌症的12%,肺癌 死亡约占所有癌症死亡的1/3。,*Incidence per 100,000 population.,Male 54.8 Female 8.1 Male 75.9 Female 10.3 Male 39.3 Female 11.2 Male 47.6 Female 16.1 Male 41.7 Female 17.4 Male 12.9 Female 2.6 Male 29.1 Female 7.7 Male 69.6 Female 32.9 Male 19.3 Female 7.9 Male 55.1 Female 7.6,Eastern Europe,Japan,Australia New Zealand,China,Northern Africa,Southern Africa,Central America,Western Europe,North America,Temperate South America,LUNG CANCER Worldwide incidence*,男性女性 男:女 35:1,LUNG CANCER 5-year survival rates,2005 Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2005.,Men 295,280,Women 275,000,27% Lung and bronchus 15% Breast 10% Colon and rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS 22% All other sites,Lung and bronchus 31% Prostate 10% Colon and rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 4% Esophagus 4% Liver and intrahepatic 3% bile duct Non-Hodgkin Lymphoma 3% Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 24%,病因,1、吸烟 吸烟是导致肺癌的首要危险因素,20世纪50-60年代,吸烟者比不吸烟者肺癌的 发病率高10-13倍 吸烟过程中可产生3500种不同的化学物质，其中至少有43种是致癌物质, 苯并芘为主要的致癌物质 吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关,被动吸烟者肺癌的危险性 增加50% WHO定义：被动吸烟是指不吸烟者，一周中有一天以上吸入吸烟者呼出的烟雾长于15分钟/天 1996年全国吸烟情况调查显示：被动吸烟率为53.5%，其中2/3每天暴露,每吸一支香烟使吸烟者寿命缩短7分钟,物理化学致癌因素,工业部门和矿区工人肺癌发病率高 长期接触：砷、铬、石棉、煤烟、煤焦油 放射性物质可以诱发肺癌,空气污染,城市居民较农村居民发病率高2倍 与工业废气和烟尘中致癌物质污染大气有关,其他,人体内在因素如： 免疫状态 遗传因素 肺部慢性炎症（美国癌症学会将结核列为肺癌发病因素之一） 基因异常表达,病理和分类,按解剖学部位分类,中央型 周围型,按组织病理学分类,鳞状细胞癌 Squamous carcinoma 小细胞癌 Small cell carcinoma 腺 癌 Adenocarcinoma 大细胞癌 Large cell carcinoma 其他：鳞腺癌、类癌、唾液腺肿瘤、未分类癌,（一）鳞状细胞癌 多见于老年人（50），男性居多,与吸烟有关系密切 常见于中央型 生长速度较缓慢，病程较长 对放疗化疗较敏感 淋巴结转移早，血行转移晚，手术切除率及5年生存率高,（二）小细胞未分化癌 年龄较轻，40左右，男性多于女性 与吸烟有关 大多为中央型 恶性程度高，生长快，较早出现淋巴、血行广泛转移 对放化疗敏感 预后最差,（三）腺癌 年龄较轻，女性多见 多为周围型 与吸烟关系不大 早期一般无症状，多为X线发现（球型病变） 生长较缓慢，可早期发生血行转移，淋巴转移晚 放疗、化疗敏感性低,（四）大细胞癌 占肺癌5% 是分化差的肿瘤，又称大细胞未分化癌 多为周围型，手术切除率较高 细胞大、胞浆丰富，核仁明显，核大呈泡状 包括大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮样癌、透明细胞癌 治疗反应及5年生存率与腺癌相近,按临床治疗分型,小细胞肺癌（SCLC） 非小细胞肺癌（NSCLC）：包括鳞癌、腺癌、大细胞癌,临床表现,(一)原发肿瘤引起的症状,咳嗽：癌肿及分泌物刺激气管、支气管粘膜 痰血：诊断意义大于咳嗽，血痰来自肿瘤区， 混有大量瘤细胞，痰液检出率高 发热：支气管堵塞/坏死空洞引起继发感 染;癌性发热 气短：阻塞性肺炎、肺不张 消瘦,副癌综合症：特指除肿瘤本身压迫及浸润和转移所引起的症状以外的其他全身性表现，又叫伴癌综合症，可出现肺癌发现前后。 发展一般与肿瘤的进程平行，即在肿瘤经手术、放疗、化疗后退缩或消灭时，副癌综合征随着好转或消失；在肿瘤复发或转移时出现,(二)肺外表现(副癌综合征),1、异位内分泌综合征,肿瘤细胞分泌一些具有生物活性的多肽或胺类激素，如促肾上腺皮质激素、甲状旁素、降钙素、抗利尿激素、5-羟色胺等，使肺癌病人表现出内分泌紊乱的临床症状 。,异位内分泌综合征,异位ACTH综合征:皮肤色素沉着、满月脸、水牛背(库欣反应) 异位PTH综合征:多尿、烦渴、高钙血症、低磷血症 异位促性腺激素综合征:男性乳房肥大 异位ADH综合征:稀释性低钠综合症、全身水肿、水中毒,2、骨骼系统副癌综合征 杵状指(趾) 表现为手指或足趾末端增生、肥厚、 呈杵状膨大 常常是肺癌早期的唯一症状 合并肥大性肺性骨关节病（1/3） 肥大性肺性骨关节病 大关节受累常见，呈对称性关节肿痛 长骨X线检查显示有新骨形成及骨膜 增厚 核素显像骨膜表面摄取最高,3、神经肌肉综合症-多见于SCLC,重症肌无力、小脑性运动失调、眼球震颤、精神改变 可能与肿瘤产生箭毒样物质有关,(三)压迫周围器官引起症状,压迫侵犯膈神经:同侧膈肌麻痹（矛盾运动：吸 气时患侧膈肌上升而健侧下降 ） 压迫侵犯喉返神经:声带麻痹-声音嘶哑 侵犯胸膜:胸腔积液（血性胸水） 侵犯纵隔、压迫食管:吞咽困难,上腔静脉综合征：颜面水肿、潮红、 呼吸困难；颈部及胸壁静脉回流受阻、淤 血、水肿，进一步发展可导致缺氧、颅高压 Pancoast综合征：肿瘤侵犯骨及通过胸 腔入口的神经丛而引起症状。 第1、2肋骨被破坏可有局部疼痛； 臂神经丛受累时，可有上肢感觉或运动障碍； 交感神经链被累及，可引起Horner综合征。 （ 同侧瞳孔缩小、上睑下垂、眼球内陷、额部少汗）,(四)晚期症状,脑转移：持续性头痛、视力模糊、恶心呕吐 骨转移：剧烈骨痛、病理性骨折、脊髓压迫 肝转移 肾上腺转移,诊断,影像学检查：胸片、CT、MRI、PET 肿瘤标志物：CEA、CA199、NSE、SCC 细胞学检查：痰细胞学检查/胸腔积液检查 纤维支气管镜检查 经皮肺穿刺活检 胸膜活检 淋巴结活检,分期,2019/8/5,40,可编辑,小细胞肺癌分期,美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统 局限期：40% 局限于一侧胸腔（包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结） 被纳入一个放射治疗野 广泛期：60% 肿瘤超出单侧胸腔或出现远处转移,治 疗,治疗原则,： - 期：以手术治疗为主 a期：化疗手术放疗 b期：化疗放疗 期：姑息治疗为主 SCLC：以化疗为主，辅助以手术和放疗,I、II期,首选肺癌根治性手术 术中病理切缘（+）：再次手术切除（首选）或放疗 高危IB期及II期患者术后需辅助化疗 根治性放疗-心肺功能不能耐受和不愿意手术者 DT:6000-7000cGy/6-7周,IB期高危因素,低分化癌（包括肺神经内分泌瘤） 侵犯脉管 楔形切除术 肿瘤4cm 脏层胸膜受累 Nx,IIIa期,首选根治性手术+辅助化疗 术中病理切缘（+）：同步化放疗+辅助化疗 肿瘤较大或侵犯范围较广（如T3N2），估计手术难以切净者，新辅助化疗2-3周期,IIIb期,同步化放疗+辅助化疗,术后辅助化疗,适应症：高危IB、II、III期肺癌根治术后患者 化疗方案：铂类联合第三代细胞毒药物 顺铂+长春瑞滨 吉西他滨 多西他赛/紫衫醇 培美曲塞（非鳞癌） （不能耐受顺铂的患者可用卡铂替代） 化疗周期：4周期,IV期,鳞癌 EGFR突变状态 确定组织 类型 腺癌 大细胞癌 EGFR突变状态 NSCLC NOS,EGFR突变型,一线治疗首选： EGFR-TKI药物 吉非替尼 厄洛替尼,IPASS研究背景 (IRESSA亚洲试验),多中心、非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2 研究者假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益。,1 Mitsudomi and Yatabe 2007; 2Wu et al 2007;,研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 * 生存预期 12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV,主要研究终点 无进展生存期 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,各治疗组内不同突变状态患者的PFS,吉非替尼, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 事件数 M+ = 97 (73.5%) 事件数 M- = 88 (96.7%) 卡铂/紫杉醇, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 事件数 M+ = 111 (86.0%) 事件数 M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+ (n=132) 吉非替尼EGFR M- (n=91) 卡铂/紫杉醇EGFR M+ (n=129) 卡铂/紫杉醇EGFR M- (n=85),风险比 1 显示 M+ 组较M- 组进展风险更低,各治疗组内不同突变状态患者客观缓解率,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比 1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,中国的荟萃分析中肺鳞癌EGFR基因突变率为10%。日本研究中显示有突变的鳞癌EGFR-TKI治疗缓解率达到30%，疾病控制率70%，中位PFS为3个月，这些数据支持鳞癌EGFR突变检测1-2 。 1.Wu YL, Zhong WZ,etal, Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China. J Thorac Oncol. 2007 May;2(5):430-9. 2.Takehito Shukuya, et al.Efficacy of gefitinib for non-adenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations: a pooled analysis of published reports. Cancer Sci, 2011 May;102(5):1032-7.,EGFR野生型,首选含铂两药联合方案 第3个细胞毒药物并没有进一步延长生存期 未接受过治疗、PS评分0-1分加用： 贝伐单抗(Avail)：排除鳞癌、咯血史、PS 1、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压 西妥昔单抗(Flex)：长春瑞滨+顺铂+西妥昔单抗 （11.3个月vs10.1个月 2B类）,选择顺铂或卡铂都是可以接受的 顺铂与卡铂可分别联合第三代化疗药物 (多西他赛、吉西他滨、紫杉醇、培美曲赛和长春瑞滨) 相比卡铂，顺铂联合第三代化疗药物的缓解率更高，能延长生存期 卡铂引起恶心、肾毒性和神经毒性的风险低于顺铂，但更容易发生血小板减少,PS为2分或老年患者，单药治疗或含铂的联合治疗都是合理的选择 全身化疗不适合P