课件：人类生殖系统的发生.ppt

人类生殖系统的发生 与 雄激素不敏感综合征,北京大学第二临床医学院实习医师 陈曦,生殖系统的发生 Development of genital system,The genital system arises in close conjunction with the urinary system. Ambisexual or indifferent phase and different phase. 第7周前不分性别。 第7周时，生殖腺有（男女）性别的分化。 第9周后，外生殖器分化出。,原始生殖腺来自三个不同部分： 体腔上皮 上皮下的间充质 原始的生殖细胞,1. 未分化性腺的发生 生殖腺嵴表面上皮 初级性索 迁移 （卵黄囊内胚层）原始生殖细胞,原始生殖细胞的迁移,原始性腺分化成睾丸,分泌睾酮和抑制苗勒管物质（MIS） 作用于中肾管和苗勒管 睾酮促使中肾管分化成输精管、附睾和精囊； MIS使苗勒管退化、消失 睾酮的还原产物双氢睾酮 使原始会阴和尿生殖窦分化成阴茎和阴囊,原始性腺分化成卵巢,无睾酮、MIS 中肾管退化、消失 苗勒管分化成子宫、输卵管和上部阴道 无双氢睾酮 原始会阴和尿生殖道分化成下部阴道和前庭,Decide sex(决定性别),TDF and SRY Y染色体存在睾丸决定基因（testis determination factor, TDF)决定原始生殖嵴向睾丸方向分化。 1990年Sinclair等克隆了人Y染色体上的性别决定区域（sex determination region of Y chromosome,SRY)基因，被认为是性别决定的分子里程碑。目前发现包括SRY在内的至少6个基因参与了胚胎的性别决定。TDF和SRY同一基因组,性腺的分化取决于：TDF 性腺有向卵巢发育的自然趋势 未分化性腺发育成睾丸的第一迹象是出现Sertoli细胞。 它们分裂并繁殖，集积在性细胞周围形成原始精细管。 如果在关键时期没有Sertoli细胞，那么性细胞继续分裂一段时期，逐渐发育成卵巢,SRY的机制是首先作用于未分化性腺的原始性索，诱导后者分化成Sertoli细胞 Sertoli细胞导致Leydig细胞的分化（睾丸内曲细精管间质细胞),苗勒管抑制物质 Muellerian inhibiting substance，MIS,由胎儿睾丸的Stetoli细胞分泌，胎儿卵巢并不分泌 促进苗勒管退化 有助于生殖细胞发育、性器官形成、肺的发育 对睾丸下降有影响,睾酮与双氢睾酮,女性分化并不需要雌激素参与。,性别认定,形态标准 核型 性腺 生殖管 外阴部及第二性征 心理标准 抚育性别 社会性别,个体的正确性别应是形态标准的4项标准完全符合，心理标准也和形态标准一致。 形态标准之间出现矛盾现象，这一个体称为两性体或间性体（intersex） 心理标准和形态标准之间出现矛盾现象，属于性心理不正常如易装癖（transvestism）及易性癖（transsexualism）,4条形态标准间矛盾的个体是广义的两性体，因为某些性染色畸变的患者如曲细精管发育不全和性腺发育不全的患者，其性腺、生殖管和外阴部三方面并无矛盾，但性染色体出现畸变。 如果性腺、生殖管及外阴部三者之间不协调，则是狭义的两性体，也是临床上明显的两性体。,两性体诊断分类,性染色体畸变。 假两性体：男性、女性。 真两性体。,假两性体诊断要点,排除性染色体畸变（染色体） 排除真两性体 按其性腺确定性别 分析原因 雄激素（AR）出现质和量的变化使终器官对雄激素没有或很少反应 睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷 男性分化基因如SRY和MIS等出现突变。,雄激素不敏感综合征 androgen imsensitivity syndrome,AIS,雄激素不敏感综合征,又名睾丸女性化症，后者名称起源于1953年Morris等报告82例我完全为女性表型但性腺为睾丸的患者，越占男性假两性体的50%70% 雄激素受体出现量或质的改变，使雄激素不能发挥其男性化作用。 分为两大类：CAIS、PAIS,2019/8/6,21,可编辑,AR是甾族激素超家族的一员，甾族激素必须和靶组织内有功能的受体结合才能发挥其作用。AR是一种高亲和力、和配体（雄激素）接合的、在细胞内浓度很低的核受体。 基因定位于Xq11-12上。 由8个外显子组成，其编码的蛋白质长度为910919个氨基酸,超过245种，累计全部8个外显子突变被报道 最常见的突变发生处为DBD和ABD 外显子1突变少见 AR基因丢失，不能合成AR（受体阴性型）发生CAIS，但少见。 点突变常见，约占全部病例的92% 包括错义突变、无义突变和RNA剪接处突变，其中以错义突变最多见。 除AR基因全部丢失外，AR基因的分子改变不能可靠地预测突变的受体的功能和表型变化。,AR缺陷分类,没有或几乎没有雄激素结合，常见于CAIS 质的不正常，表现为热不稳定的雄激素结合，纤维母细胞胞溶质内的结合不稳定或结合解离率增大，可见于CAIS和PAIS 没有质的不正常但结合的量下降，不常见,CAIS,发病率1：20001：64200（1：20000） 常因原发性闭经或疝修补术时发现 外阴完全女性化样，小阴唇发育差，盲端阴道 体型为女性，四肢有时较长，手和脚较大。 乳房、阴毛和腋毛大多没有或稀疏，无胡须 腹内一般无中肾管和苗勒管衍化的生殖管 1/3有苗勒管残留组织 性腺为睾丸，可在腹腔内、腹股沟或大阴唇内 镜下睾丸组织类似隐睾，主要有曲细精管组成，但管内无精子,染色体：46,XY，X染色质试验阴性 遗传方式为X连锁隐性遗传。女性携带者可出现青春期延迟 1/3无家族史，提示可能AR基因出现自发性突变或家谱不完整,治疗,因患者为女性表型，故无转变性别的问题，只需补充雌激素以改善第二性征 两侧睾丸必须切除，切除时间有争议 多认为应在青春期后切除 青春期前癌变几率几乎为0 睾丸通过芳香酶作用使睾酮雌激素 若儿童期时腹股沟疝手术时发现应切除双侧睾丸 无生育可能 虽阴道短，不影响性生活无必要行阴道成型术,PAIS,性腺、血睾酮和LH值、核型、遗传方式、病因都和CAIS相同，但有不同程度男性化。 Reifenstein SyndromeGilbert-Deryfus SyndromeLubs SyndromeRosewater Syndrome 皆为AR基因不同区位突变 又名家族性不完全性男性假两性体型（区别于型：5-还原酶缺陷症） 不同分型有很大差别,治疗,较CAIS复杂 可参考治疗两性畸形原则 排除其为女性假两性体（早期外阴成型+激素可成为正常的女性，且有生育可能） 根据抚育性别及外阴部条件作外阴成型术，不宜以患者的性腺及染色体性别作为确定性别的依据。 成为男性的手术复杂，需考虑其性生活功能。出生患儿“阴茎”长度2.0cm，直径0.7cm通常行女性成型术，而阴蒂及阴道成形术简单得多。,将与抚育性别相矛盾的性腺和生殖管切除，尤其是异位的或外观发育不良的性腺以及核型含有Y染色体的性腺更应切除，目的是防止发生肿瘤（性母细胞瘤或无性细胞瘤） 青春期前切除性腺者应给予相应激素补充，以促使第二性征出现 女性：13周性激素，3周黄体酮，4周停药 男性：每月脊柱长效制剂：如庚酸睾酮200mg 治疗过程中应有心理医生参与。 若不切除睾丸，患者在青春期后仍可呈现某些男性化，最好保留睾丸但必须密切随访。,雄激素（AR）出现质和量的变化使终器官对雄激素没有或很少反应 睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷 男性分化基因如SRY和MIS等出现突变。,睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷,5-还原酶缺陷症（5- reducface deficiency） 睾酮合成缺陷 20-22碳链裂酶缺